背景利用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和DNA损伤剂联合抗癌疗法是临床研究的热点,但其潜在机制尚不清楚。组蛋白稳态对细胞正常功能的维持和细胞存活至关重要。我们前期已经证明,HDAC抑制剂曲古菌素A(Trichostatin A,TSA)可以促进由小鼠精母细胞和胚胎成纤维细胞系中γ-辐射或DNA-烷化剂甲基磺酸甲酯(Methyl methanesulfonate,MMS)诱导的核心组蛋白的降解。方法用HDAC抑制剂TSA联合MMS或DNA拓扑异构酶II抑制剂etoposide处理细胞,并通过台盼蓝排除法分析细胞死亡率。其他的HDAC抑制剂与DNA损伤剂的组合也被验证。通过免疫印迹分析组蛋白和其他相关蛋白的表达水平;确定细胞死亡率与组蛋白降解之间的相关性;再利用TUNEL染色,确定该损伤效果与细胞凋亡的联系。结果我们发现TSA和MMS联合治疗诱导肿瘤细胞死亡并具有协同效应。TSA联合MMS或etoposide联合治疗协同促进了肿瘤细胞核心组蛋白的降解。值得注意的是,核心组蛋白的降解与肿瘤细胞死亡呈正相关。同时我们发现,组蛋白降解是早于肿瘤细胞死亡的,因此细胞周期阻滞可能不是TSA和MMS联合治疗的主要后果。结论这些结果表明,组蛋白降解是HDAC抑制剂和DNA损伤剂联合治疗导致肿瘤细胞死亡的分子基础,这提示核心组蛋白降解作为癌症治疗新靶标的可能性。