论文部分内容阅读
背景与目的:全球范围内丙型肝炎病毒(HCV)感染人数约1.85亿,我国感染人数约1000万,每年新发病例数约20万,且呈逐年增长趋势,成为我国重要卫生问题之一。丙型肝炎易慢性化,是导致肝硬化、肝衰竭、肝癌的主要原因之一。有效抗病毒治疗可以阻止疾病进展,防止并发症发生,改善患者长期生存率,提高生活质量。近年来,小分子化合的应用振奋人心,不依赖干扰素的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral drugs,DAAs)具有不良反应小、患者依从性好、对HCV 1型难治性患者疗效好等优势,但DAAs应用时间短,尚未进入我国,同时也存在耐药相关变异、价格昂贵、对基因3型HCV感染者疗效欠佳等局限性,且研究表明我国人群IL-28B(rs12979860)基因型CC型占绝大部分,对干扰素应答好,因此聚乙二醇化干扰素α(Pegylated interferon,PEG-IFN-α)与利巴韦林(Ribavirin,RBV)的联合疗法(PR)仍为我国现阶段HCV感染者抗病毒治疗的主要方案。PR方案治疗应答率具有HCV基因型依赖性。HCV分为6种主要基因型和80多种亚型。我国HCV感染以1b型为主,2、3型感染者约占总人数的33.2%,被认为是PR方案的相对“敏感型”,SVR率高达80~90%,曾被纳入非基因1型混合评估。但随着研究的深入,学者发现基因3型HCV有着不同于其他基因型的显著特点:肝细胞脂肪变性高于其他基因型,可快速进展至肝纤维化,国外研究陆续报道,接受PR方案治疗的HCV 3型感染者,其疗效低于预期值,尤其在高病毒载量(独立于肝硬化、肝脏脂肪变性)的患者中,SVR率仅约58%,与HCV 1型感染者疗效相当,甚至有观点认为该基因型应考虑归类于干扰素“难治”基因型。而我国对HCV 2、3型感染者疗效比较的文章却鲜见报道,本研究回顾性观察PEG-IFN-α联合RBV治疗HCV 2型与3型感染者的疗效差异,拟为CHC个体化治疗提供依据。方法:收集2007年1月至2014年12月于西南医院感染病科门诊及住院就诊的HCV 2、3型感染者共728例,且符合以下纳入、排除标准:(1)符合2004版《丙型肝炎防治指南》中hcv感染相关疾病诊断标准及治疗适应症的患者;(2)年龄16~70岁;(3)接受peg-ifn-α-2a或者peg-ifn-α-2b联合rbv治疗者,标准剂量:peg-ifn-α-2a180/135μg或者peg-ifn-α-2b1.5μg/kg每周1次,rbv(800~1200mg/d)。排除标准:(1)hbv、hiv合并感染;(2)合并自身免疫性肝病,未控制的糖尿病、高血压;(3)有症状的心脏病;(4)严重精神疾病;(5)失代偿期肝硬化;(6)器官移植急性期;(7)干扰素经治。至少接受1次peg-ifn联合rbv治疗的患者共214例。排除:不良反应致降低药物剂量者、停药、抗病毒疗程结束未随访至24周者共64例。纳入疗效分析的足量足疗程hcv2、3型感染者共150例。回顾性采集病例资料,包括:年龄、性别、基因型、基线hcvrna水平、第4周、12周、治疗结束hcvrna值、抗病毒药物、腹部超声结果、肝脏硬度值、血常规、谷丙转氨酶(alt)/谷草转氨酶(ast)等。比较hcv2、3型感染者总体rvr、evr、svr率;比较hcv2、3型感染者各亚型rvr、evr、svr率;观察rvr、evr对svr的预测作用;观察hcv2、3型感染者抗病毒复发情况、药物不良反应。采用spss22.0统计软件进行数据分析。计数资料采用χ2检验,计量资料采用t检验或秩和检验。影响因素采用logistic回归分析。p<0.05作为统计学检验水准。结果:1、疗效分析1.1纳入疗效分析的hcv2、3型感染者共150例。对pr方案总体应答率好,rvr为83.46%(106/127),evr为95.35%(123/129),svr为94.67%(142/150)。1.2亚型分析,基因2a型患者svr为100%(30/30)、3a型患者svr为100%(44/44)、3b型患者svr为89.47%(68/76),hcv3a型患者svr优于基因3b型患者(p=0.03),鉴于基因2a、3a型chc感染者pr方案疗效相当,均较好,将2a+3a型患者合并与3b型患者比较,有疗效差异(p<0.01)。1.3病毒学应答不佳的8例患者,均来为基因3b型,基因2a、3a型未观察到病毒学应答不佳者。2、rvr、evr对svr的预测hcv2、3型感染者evr组获得svr率为98.37%(121/123),non-evr组svr率为33.33%(2/6),2组比较有统计学差异(χ2=40.89,p<0.001)。获得evr的患者获得svr率较高。logistic回归分析:evr(or=106.27;95%ci,6.06~1863.08;p=0.001),说明evr是获得svr的有利因素。而rvr对svr未见明显预测作用。3、药物不良反应分析纳入药物不良反应观察的HCV 2、3型患者共214例。抗病毒疗程中至少发生一次不良反应的患者有185例(86.45%),因不良反应药物降低剂量者31例(14.49%),因严重不良反应至停药者6例(2.80%),常见不良反应为血小板降低112例(52.34%)、中性粒细胞降低78例(36.45%)、血红蛋白下降41例(19.16%)、甲状腺功能紊乱20例(9.35%)等。停止抗病毒治疗后可不良反应可恢复。结论:1、PEG-IFN-α联合RBV标准抗病毒方案治疗基因2、3型CHC患者总体疗效好。HCV 3b型感染者SVR率明显低于2a、3a型感染者。此外,病毒学应答效果不佳者均来自HCV 3b型,提示基因3b型相对基因2a、3a型难治。2、对HCV 2、3型患者,EVR可以有效预测疗效,而RVR预测价值不高。3、PR方案治疗HCV 2、3型患者药物不良反应发生率高,以骨髓抑制、甲状腺功能紊乱常见,多为可逆,停止抗病毒治疗可恢复正常,抗病毒疗程中需严密监测药物不良反应。