HIV Vif蛋白与T细胞趋化因子CBFβ相互作用的功能及机制研究

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HIV(human immunodeficiency virus)即人类免疫缺陷病毒,是一种RNA编码的逆转录病毒。在感染后,HIV靶向并破坏人体的免疫系统,即形成艾滋病,并造成机会性感染和肿瘤的发生。HIV基因组长约9.2~9.7kb,表达3个结构蛋白,及6个辅助蛋白。HIV Vif(viral infectious factor)蛋白,全长192个氨基酸,是HIV重要的辅助蛋白之一。Vif蛋白具有两大主要功能:一是降解宿主细胞内抗病毒因子(如APOBEC3家族蛋白),突破宿主天然免疫防线;二是诱导被感染细胞发生生长周期的变化。这两大功能极大的提高了HIV病毒的复制感染能力。基于HIV Vif蛋白与T细胞趋化因子CBFβ之间的相互作用,本论文深入探讨CBFβ蛋白对Vif功能以及HIV病毒复制的重要性,探索Vif与CBFβ相互作用的分子机制,寻找靶向Vif-CBFβ的抑制手段,并得到以下结论:1.CBFβ是HIV Vif蛋白发挥功能所需的重要因子本论文深入探讨了Vif与CBFβ的相互作用及作用机制,并通过在H9、293T等细胞中沉默CBFβ基因,考察Vif的功能。结果表明,在CBFβ缺失的细胞中,Vif失去了降解APOBEC3蛋白的能力,同时亦不能够诱导宿主细胞G2/M周期阻滞。长期感染实验证明,HIV病毒无法有效的在缺失CBFβ的H9细胞中复制。进一步的研究表明,CBFβ在Vif蛋白结合细胞内Cullin5蛋白并劫持泛素化系统这一过程中至关重要。由此可见,CBFβ是HIV Vif蛋白的重要结合因子,对Vif的功能乃至HIV病毒在非允许细胞中的复制都起着至关重要的作用。2.Vif和RUNX很有可能通过CBFβ上的不同界面与之结合在细胞内,CBFβ可以与细胞内一类名为RUNX的DNA结合蛋白形成异源二聚体发挥功能,对人体免疫系统的形成和调节具有重要作用。本论文通过系列实验考察了CBFβ蛋白多种突变体与Vif、RUNX蛋白的结合情况,以及对二者功能的影响。研究发现CBFβ蛋白使用不同的区域来与Vif或RUNX发生相互作用,说明Vif与RUNX分别结合于CBFβ的不同界面。这就暗示靶向Vif-CBFβ而不破坏RUNX-CBFβ相互作用的药物设计是可行的,从而提出了一种新型抗艾药物的设计理念。3.找到了以CBFβ为基础破坏Vif功能但不影响RUNX及细胞生物活性的蛋白分子基于上述理念,本论文根据Vif、CBFβ和RUNX的相互作用特点,寻找可以抑制Vif蛋白功能但不影响RUNX活性的CBFβ突变体。研究结果表明,CBFβ融合蛋白突变体ΔC95可以在有野生型CBFβ存在的条件下实现对Vif蛋白功能的抑制,从而有效抑制病毒的复制;同时却并不影响RUNX蛋白的活性,对细胞也不产生明显的细胞毒性。这一发现充分证明了研发靶向Vif-CBFβ相互作用的新型抗艾药物是可行的,同时也又一次验证了Vif与CBFβ之间的正常结合对于Vif功能和HIV复制具有重要意义。综上,本论文详细阐明了CBFβ对Vif功能影响的分子机制,证明了CBFβ对Vif功能及HIV正常复制的重要性,讨论了RUNX-CBFβ及Vif-CBFβ复合物之间的关系,提出了靶向Vif-CBFβ的新药研发的可行性。相关成果不仅从分子水平完善了对Vif蛋白发挥功能的精确分子机制,也为抗艾新药的开发提供了全新的作用靶点,对艾滋病的预防和治疗具有重要意义。
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