研究背景原发性肝癌(primary liver cancer, PLC,简称肝癌)是全球第五大常见恶性肿瘤,占与肿瘤有关的死因的第2位。每年约有55万新发病例,约60万患者死亡。肝癌切除术为主的外科治疗是目前肝癌治疗首选方法,然而,高复发率是影响肝癌病人生存期的主要因素。肝癌切除术后2年复发率为35-50%,5年复发率可高达61.8%,即使小肝癌术后复发率亦达40%左右,如何延缓术后复发是当前肝癌综合治疗研究的重点之一经肝动脉介入治疗被认为是肝癌患者非手术治疗的首选标准治疗,可以显著提高患者的2年生存率。目前我国应用介入治疗的患者比例占到总肝癌患者人数的61.9%,是中晚期肝癌患者最主要的治疗方式。2011年,我国卫生部原发性肝癌规范化诊治中同样指出：肝癌切除术后的预防性介入治疗可明显降低肝癌外科切除术后复发率并可通过造影检查到经影像学检查或术中都不能发现的部分微小病灶。对于肝癌切除术后行预防性介入治疗预防肿瘤复发及提高生存获益的研究,国内外已有相关随机对照试验,结论均提示肝癌术后早期行介入治疗可以显著降低复发率,提高总生存率。目前最常用的方法为：经肝动脉化疗灌注(transhepatic arterial infusion,TAI)与经肝动脉化疗栓塞(transcatheterarterial chemoembolization,TACE)。为进一步了解TACE与TAI的疗效,本研究在此作进一步探讨。目的探讨原发性肝癌切除术后行预防性经肝动脉化疗栓塞术(TACE)或化疗灌注术(TAI)的疗效比较。材料与方法1、回顾性分析原发性肝癌外科切除术后经肝动脉介入治疗的意义回顾性分析2011年6月至2012年6月在我院行原发性肝癌切除术并在术后1-3月行预防性介入治疗的79例患者,研究终点为2013年6月。病例分为TACE(n=41)和TAI(n=38)2组。2组患者术前年龄、性别、肝功能Child-Pugh评分、术前肿瘤直径及AFP水平无差异均无差异。介入术中将导管超选进入肝固有动脉,造影证实无新生肿瘤血管和肿瘤病灶后经导管注入药物,TACE组采用碘油化疗药物乳剂,TAI组则采用单纯化疗药物灌注。2、原发性肝癌外科切除术后经肝动脉介入治疗的前瞻性随机对照研究将2012年10月1日至2014年6月30日期间,在我院行根治性外科切除术且术后至我科行预防性介入治疗的原发性肝癌患者随机分为两组：A组(经肝动脉化疗栓塞)、B组(行经肝动脉化疗灌注)。预防性经肝动脉介入治疗方法：采用Seldinger技术,经皮股动脉穿刺,首先用5Fr肝管(Cook公司)插管至肝固有动脉行常规造影(对于肝动脉存在变异的尚需行肠系膜上动脉、肾动脉、胃左动脉等造影),经2-3有经验的介入医生反复确认无肿瘤血管和肿瘤病灶后行经肝动脉介入治疗。根据信封内随机数字行TACE或TAI。TACE组具体方法为将化疗药物(奥沙利铂50-100mg、表柔比星10-20mg)与碘油2-4 m1混合制成化疗栓塞乳剂经导管注入。TAI组则留置肝管于肝固有动脉经微量泵行肝动脉灌注化疗(奥沙利铂50-100mg+5%葡萄糖注射液50m1、表柔比星10-20mg+0.9%氯化钠注射液50ml,50ml/小时)。3、随访内容随访时间截止于2014年12月31日。随访期间确定出现肝内病灶复发即为终点,出现远处转移也认为终点事件。同时,收集患者术前3天、术后3天及术后1月肝功能指标。4、统计分析采用SPSS17.0软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差表示(χ2±s),采用独立样本t检验。介入治疗前后肝功能各指标变化采用配对t检验。计数资料用率和百分比表示,采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算中位生存时间(median survival time)。Cox回归模型单变量分析介入方式、年龄、性别、肝病背景、肝功能Chlid-Pugh分级、甲胎蛋白(AFP)、肿瘤数目、肿瘤直径、肿瘤包膜、脉管癌栓、肿瘤分化程度、介入治疗次数等。对其中有统计学意义的变量进行多元Cox回归模型分析(以P<0.01入选模型)。两组间生存分析比较使用Log rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果1、回顾性分析原发性肝癌外科切除术后经肝动脉介入治疗79例患者中共有11例患者确认为切除术后复发,总体1年复发率为13.9%,其中TACE组1年复发率为12.20%,TAI组为15.79%,无明显差别(χ2=0.213,P=0.645). TACE组平均无瘤生存期为(21.60±1.52月),TAI组为(17.38±3.01月),TACE组明显优于TAI组(χ2=4.29,P=0.038)。TACE组平均住院日为6.30±1.84天,TAI组为5.89±2.08天,两组无明显统计学差异(t=0,646,P=0.522)2、原发性肝癌外科切除术后的前瞻性随机对照研究(1)研究对象的筛选情况根据入选标准,23例肝癌患者被排除,124例患者随机分为TACE组(n=62)与TAI组(n=62),研究开始后又有16例被除外,最终有108例患者(TACE组52例,TAI组56例)进入本研究,其中男89例,女19例,年龄26-71岁,平均年龄48.88±11.37岁。(2)两组患者介入治疗前基线比较两组患者术前年龄、性别、肝病背景、肝功能Chlid-Pugh分级、甲胎蛋白(AFP)、肿瘤数目、肿瘤直径、肿瘤直径、门静脉(或胆管)癌栓、肿瘤分化程度、首次介入治疗间隔(天数)、介入治疗次数等方面无统计学差异。(3)肝癌切除术后无瘤生存期影响因素将记录的12项临床资料：介入方式、年龄、性别、肝病背景、肝功能Chlid-Pugh分级、甲胎蛋白(AFP)、肿瘤数目、肿瘤直径、肿瘤包膜、脉管癌栓、肿瘤分化程度、介入治疗次数分别作为协变量,以无瘤生存时间为应变量,先作Cox回归模型单变量分析,结果显示3项临床资料为有统计学意义的协变量,分别为介入方式(P=0.008,RR=3.047)、肿瘤包膜(P=0.001,RR=3.617)、脉管癌栓(P=0.000,RR=6.760)。再将单因素分析有统计意义的3个因素介入方式、肿瘤包膜、脉管癌栓作为协变量,以无瘤生存时间为应变量,作多元Cox回归模型分析,结果仍提示3个因素有显著差异,介入方式(P=0.001,RR=3.164)、肿瘤包膜(P=0.002,RR=3.038)、脉管癌栓(P=0.000,RR=7.838)。综上所述,何种治疗方案、肿瘤包膜完整程度、脉管是否存在癌栓是肝癌外科切除术后影响患者无瘤生存率的独立危险因素。(4) TACE组与TAI组患者无瘤生存期及总生存期比较随访过程中,108例患者,发现复发者41例,复发率37.96%。其中TACE组复发率为34.62%(18/52),TAI组复发率为41.07%(23/56), (χ2=0.477,P=0.490)。总体无瘤生存率为62.04%。其中TACE组无瘤生存率为65.38%(34/52),TAI组为58.93%(33/56),Log Rank比较显示两组患者无瘤生存率具有显著统计学意义(χ2=4.021, P=0.045)。TACE组平均无瘤生存期为21.78月,TAI为18.69月。采用寿命表法绘制随访期间无瘤生存率,结果显示TACE组6月、12月、18月累计无瘤生存率分别为100%、96%、74%,TAI组分别为95%、91%、58%。TACE组52例患者,随访时间5月～26个月,平均随访时间16.67个月。截止到本研究随访终点,共有18例复发,其中11例为肝内复发,7例为肝内复发并远处转移(肺转移3例,肝门淋巴结转移1,腰椎转移1例,腹腔淋巴结转移1例,脑转移1例)。TAI组56例患者,随访时间6月～23个月,平均随访时间17.25个月。截止到本研究随访终点,共有23例复发,其中16例为肝内复发,7例为肝内复发并远处转移(肺转移3例,肝门淋巴结转移2,腰椎转移1例,腹腔淋巴结转移1例)(5)介入方式、肿瘤包膜、脉管癌栓对无瘤生存期的影响分析本研究108例患者,原发性肝癌外科切除术后病理提示：脉管癌栓合并肿瘤包膜不完整患者共27例(其中TACE组14例,TAI组13例),肿瘤复发25例,复发率为92.59%。其中TACE组复发率为92.86%(13/14),TAI组为92.31%(12/13). TACE组平均无瘤生存期估计19.45月,TAI组为14.56月。Log-Rank比较两组间无瘤生期存在显著性统计学差异(χ2=8.989,P=0.003)。因此,对于原发性肝癌外科切除术后病理提示脉管癌栓合并肿瘤包膜不完整患者,行TACE可明显延长患者无瘤生存时间。本研究中,原发性肝癌外科切除术后病理提示：脉管癌栓合并肿瘤包膜完整患者共26例,其中TACE组12例,TAI组14例。随访过程中,肿瘤复发11例,复发率为42.31%。其中TACE组复发率为33.33%(4/12),TAI组为50.0%(7/14). TACE组平均无瘤生存期估计21.23月,TAI组为17.28月。由于本组病例数较少,Log-Rank比较两组间无显著性统计学差异(χc2=2.620,P=0.106)。(6)介入治疗中微导管使用情况108例患者共行219次介入治疗,其中TACE122次,TAI 97次。TACE组使用微导管32次,使用率为26.23%；TAI组使用微导管11次,使用率为11.34%(χ2=7.592,P=0.006)。(7)介入治疗后对肝功能影响108例患者共行21 9次介入治疗,其中TACE122次,TAI 97次。2组患者术前肝功能指标Child-Pugh评分、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)及凝血酶原时间(PT)无明显差别。介入治疗前行肝功能Child-Pugh评分,术前3天、术后3天及术后1月肝功能指标比较,可以看出TACE术后3天时Child-Pugh评分、AST、 ALT、 TBIL, PT较术前显著升高(P均<0.05),ALB较术前明显下降(P<0.05),1月后各项指标均恢复术前水平。TAI组术后3天时Child-Pugh评分、AST、ALT、TBIL较术前显著升高(P均<0.05),ALB较术前明显下降(P<0.05),TAI术后3天与术前相比较凝血酶原时间无明显变化(P>0.05),1月后各项指标均恢复术前水平。另外,TACE与TAI相比,TACE术对肝功能影响较大,主要表现为Child-Pugh评分、AST、ALT、TBIL升高(P均<0.05)。综上所述,介入治疗(TACE与TAD均对肝功能造成一过性损伤,TACE与TAI相比,肝功能受损较重。但经常规保肝治疗后,肝功能于1月时基本恢复正常。(8)并发症108例患者共行219次介入治疗,平均行介入治疗次数,其中TACE 115次(平均2.21±0.96),TAI 104次(平均1.78±0.76)。TACE及TAI组病人主要并发症有发热恶心、呕吐、肝区疼痛等,其中89例次术后出现体温升高(40.64%)。体温波动在37.2-C～41.0℃,平均38.5±1.02℃。持续时间为1～7天,平均2.76±1.22天。107例次出现恶心,呕吐等胃肠反应(48.86%),63例次出现肝区疼痛(28.77%)。以上症状行止痛、止吐、护肝及对症治疗后1周即可缓解。结论1.对于原发性肝癌外科切除术后1-3月内行经肝动脉介入治疗可提高患者无瘤生存时间,TACE及TAI二组的总体复发率无明显差别,但TACE在延长无瘤生存期方面较TAI为优。2. 肿瘤包膜完整程度、脉管是否存在癌栓及预防性介入治疗方式是原发性肝癌患者外科切除术后无瘤生存期的显著影响因素。3. 随机对照结果显示,对于脉管癌栓合并肿瘤包膜不完整的患者,建议采用TACE进行预防性介入治疗,与TAI相比,可以降低复发率,提高无瘤生存期。4. TACE较TAI相比,给患者带来的一过性肝功能损害更严重,同时微导管的使用率增加。