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CD8+T细胞在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。但是肿瘤微环境中有许多因素可以使CD8+T细胞活化程度降低并呈现衰竭现象，使其对肿瘤细胞的杀伤能力减弱1,2,3。如何重新激活肿瘤微环境中CD8+T细胞的抗肿瘤活性是近期免疫学的研究热点。例如利用PD-1，CTLA4的阻断抗体来提高T细胞的效应功能在临床上展示了很好的肿瘤免疫治疗效果。在本博士课题研究中，我发现磷脂双向转运酶1(PLSCR1)可以通过调控PI3K通路来增强CD8+T细胞的效应功能，从而提高其抗肿瘤活性。PLSCR1是细胞质膜上的磷脂转运酶，在免疫系统中的功能研究甚少。我发现，T细胞活化后会大量上调PLSCR1的表达。Plscr1基因敲除的小鼠T细胞活化程度降低，PD-1表达量升高，杀伤靶细胞的能力减弱。而在肿瘤微环境中，效应CD8+T细胞中的PLSCR1的表达量较低，和未活化T细胞的水平相似。在小鼠黑色素瘤的动物模型实验中，我发现Plscr1基因敲除的小鼠体内肿瘤生长比较快，生存曲线较短。在分析肿瘤组织中的CD8+T细胞后发现，Plscr1基因敲除小鼠的CD8+T细胞PD-1表达量高，分泌的细胞因子减少，抗肿瘤能力减退，呈现衰竭现象。为了排除其他因素的干扰，我使用过继性免疫治疗（Adoptive T cell transfer model）模型验证这一现象。在使用Plscr1敲除的CD8+T细胞对生长有黑色素瘤的小鼠进行细胞治疗时，其呈现出较弱的治疗效果。通过分离肿瘤组织中的T细胞，我发现Plscr1敲除的CD8+T细胞确实出现了细胞因子分泌下降，PD-1高表达的现象。进一步研究发现在小鼠CD8+T细胞中过表达PLSCR1可以增强其效应功能，提高对肿瘤细胞的杀伤能力。以上结果表明PLSCR1可以直接调控CD8+T细胞的抗肿瘤免疫应答反应。调控机制方面，我发现PLSCR1是通过调控PI3K-Akt-Foxo信号通路而不是其经典的磷脂转运功能来影响T细胞的效应功能。首先我发现PLSCR1的敲除对T细胞的膜脂环境没有直接的影响。然而在T细胞被激活后，PLSCR1可直接招募PI3K的调节亚基p85α到细胞质膜内侧，引起PI3K活化，进而活化Akt-Foxo下游通路来调控细胞因子的分泌和PD-1的表达。并且这一过程是依赖TCR信号通路，而非CD28通路。综上所述，本研究发现了T细胞的一个新的信号分子PLSCR1，它可以通过PI3K-Akt-Foxo通路调控CD8+T细胞的抗肿瘤活性;该研究为了解肿瘤免疫应答反应提供了新的分子机制。