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表皮生长因子受体(EGFR)是治疗非小细胞肺癌的有效靶点。虽然第一代EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼）对携带EGFR敏感突变的患者起到不错的疗效，但是部分患者在用药一段时间后出现EGFRT790M耐药突变。为了克服耐药，开发选择性EGFRT790M抑制剂已经成为了重要的研究方向。目前，CO-1686和AZD9291都已获得FDA授予突破性治疗药物资格，并均处于Ⅲ期临床试验阶段。最近研究发现，EGFRT790M不可逆抑制剂可能由于旁路IGF1R扩增产生进一步的耐药。因此，开发EGFRT790M/IGF1R双重抑制剂，解决EGFRT790M耐药并预防进一步耐药成为了新的治疗策略。 基于分子-蛋白晶体结构的研究，我们合理设计得到了一类2-氨基嘧啶类化合物，该类化合物能有效抑制EGFRL858R/T790M及IGF1R蛋白。其中代表化合物2-1g对以上两种激酶的IC50值分别为37.6和12.5 nM; Kd值分别为15和18nM。并能有效抑制耐药细胞H1975的增殖（IC50为0.132μM）。进一步在自建的CO-1686耐药的H1975-IGF1R细胞中，2-1g能有效抑制细胞中EGFR、IGF1R和下游蛋白AKT的磷酸化水平，同时，化合物对H1975-IGF1R细胞的增殖IC50为0.147μM。 随后，我们在2-氨基嘧啶类化合物2-1f上进一步修饰得到了活性更强的EGFRT790M抑制剂。其中化合物3-3a对EGFRL858R/T790M和EGFRWT的IC50值分别为0.3和6.0nM;对H1975耐药细胞和A431细胞的抗增殖活性分别为0.023和0.237μM;并且3-3a在1 mg/kg剂量时能有效抑制H1975移植瘤增长(T/C=29.2％);10 mg/kg剂量组的小鼠肿瘤完全消退。同时化合物的最大耐受剂量大于200 mg/kg/day，对hERG的IC50值为12.60μM。 本研究发现一系列安全、有效的2-氨基嘧啶类化合物，为开发新型EGFR抑制剂治疗非小细胞肺癌患者提供了理想的候选化合物。