代谢型谷氨酸受体5正向变构调节剂激活受体的分子机制研究

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代谢型谷氨酸受体5(Metabotropic glutamate receptor 5,mGlu5)属于C家族G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)。大量研究报道,激动剂与mGlu5结合使捕蝇夹结构域(Venus flytrap domain,VFT)关闭,进而通过半胱氨酸富集区传递到七次跨膜区的第2个胞外环,导致每个亚基的跨膜区旋转到TM6界面,从而激活下游的G蛋白。最近研究者发现,即使受体的VFT区处于非激活构象,mGlu5的正向变构调节剂(Positive allosteric modulator,PAM)仍能够激活跨膜区,这表明PAM可能以一种新的模式激活mGlus,但其具体机制仍不清楚。因此本课题以mGlu5作为研究对象,通过其3种典型的PAM深入研究PAM激活受体的分子作用机制。本课题通过酶联免疫吸附实验,钙信号检测以及胞内磷脂酰肌醇积累实验,对3种PAM的活性进行验证,发现VU0357121是一个纯粹的PAM,CDPPB具有激动剂效应的PAM,而VU0360172的激活能力介于上述两种PAM之间。据报道野生型mGlu5具有一定的组成性活性,于是猜测PAM激活受体可能与其组成性活性有关。因此本课题研究受体的组成性活性对PAM激活受体的影响,实验结果显示当受体的组成性活性升高时,VU0357121能够单独激活受体;但是,当受体组成性活性降低时,CDPPB激活受体的能力却明显降低。随后,研究受体组成性活性对PAM变构调节作用的影响,实验结果表明受体的组成性活性几乎不影响由PAM引起的正位配体与受体的亲和力,但是对PAM引起的正位配体的最大激活效应却产生显著的影响。此外,截短胞外VFT区并不会影响PAM激活受体,这一现象与先前报道的结论相一致。综上所述,本课题发现了PAM激活mGlu5的过程可能依赖于受体的组成性活性,且该过程并不涉及胞外VFT区的参与。该课题的研究丰富了我们对mGlus激活过程的理解与认识,对以mGlu5为靶点的药物研发具有借鉴意义。
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