研究背景和目的：肝细胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)在目前癌症死亡率中排名第二位,手术切除是治疗肝癌的主要方法[l]。然而,多数患者从就诊到确诊为肝癌时已是中晚期,丧失了根治性手术治疗的机会,仅有不足20%的患者能及时进行根治性的手术切除。这主要是因为肝癌细胞的恶性程度高、发生转移早、呈快速浸润性生长所导致的。因此,研究调控肝癌侵袭转移的分子机制,寻找有效的防治靶点已成为肝癌治疗领域研究的一个关键性问题[2-3]。最新研究证实MTBP可影响到肿瘤生长的许多方面,主要包括细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡及耐药基因的表达等。研究发现MTBP在肿瘤的发生发展中起着重要的作用,但其对肝细胞癌(HCC)的影响尚不清楚。我们首先发现MTBP蛋白高表达与远处转移、肝癌患者的预后不良情况相关。MTBP在转移性细胞系的表达与非转移性细胞系相比增加。与这些发现一致,MTBP的表达增强,促进肝癌细胞侵袭和转移在体外和在体内,而利用小干扰RNA片段沉默MTBP导致肝癌迁移和侵袭能力降低。在肿瘤进展中,肿瘤细胞获得的间充质标志物的表达和丢失的上皮标志物的表达,从而导致上皮-间质转化(EMT)和随后的肿瘤转移。E-钙粘蛋白(E-cadherin)的下调被证实是EMT的标志,并有研究报道与恶性上皮癌的发展有着密切的关系。我们前期通过基因芯片筛选在肝癌细胞中降低MTBP表达可导致E-cadherin表达升高。肝癌是一种侵袭和转移能力强的肿瘤,所以我们推测MTBP可能通过调控E-cadherin的表达从而影响肝癌细胞侵袭和转移。本研究拟先检测MTBP在肝癌组织中的表达并分析在肝癌患者中MTBP的表达与其生存率相关性；其次通过体外和体内研究明确MTBP调控E-cadherin表达对肝癌细胞侵袭和迁移能力的影响；最后探讨MTBP调控E-cadherin的分子生物学机制。方法：1、通过运用RT-PCR、Western blot、免疫组化等方法检测120例肝癌组织及癌旁组织MTBP的表达水平,并运用Kaplan-Meier分析MTBP的表达与肝癌患者和复发肝癌患者的生存率的关系：2、观察改变肝癌细胞中MTBP的表达,运用Western blot检测细胞中MTBP蛋白表达变化,同时利用划痕实验、Transwell和裸鼠成瘤实验观察肝癌细胞侵袭和转移能力的变化；3、通过运用Western blot等方法检测改变肝癌细胞中MTBP的表达后E-cadherin蛋白的表达水平,以及肝癌组织及癌旁组织MTBP 和 E-cadherin蛋白的表达水平,并通过统计分析两者的相关性。4、通过Western blot、免疫共沉淀、激光共聚焦确定MDM2和Ub的相互作用及MTBP如何参与MDM2的泛素化从而降低E-cadherin蛋白表达影响肝癌细胞的侵袭转移能力。结果：1、qRT-PCR、Western blot实验检测了120例肝癌组织样本和对应的癌旁组织MTBP表达,在肝癌组织中MTBP表达明显高于对应的癌旁组织。84(70.0%)例肝癌患者中肝癌组织中MTBP高表达,而只有12个(10%)癌旁组织高于癌组织高。我们通过免疫组化染色的结果也显示,在肿瘤组织中的MTBP蛋白的表达明显高于对应的癌旁组织。并通过Kaplan-Meier分析发现MTBP高表达患者的生存率明显低于MTBP低表达患者；2、Western blo t、划痕实验、Transwell和裸鼠成瘤等实验方法证实在肝癌细胞中,过表达肝癌细胞中MTBP的表达,可以促进肝癌细胞的侵袭迁移能力；干扰肝癌细胞中MTBP的表达,可以抑制肝癌细胞的侵袭和转移能力。3、过表达肝癌细胞中MTBP的表达后E-cadherin蛋白明显下降,干扰肝癌细胞中MTBP的表达后E-cadherin蛋白明显升高。另外,通过Western blot实验检查发现肝癌组织及癌旁组织MTBP和E-cadherin蛋白的表达存在负相关性。4、通过免疫共沉淀、激光共聚焦确定MDM2和Ub的相互作用,并证实MTBP可以通过调节MDM2的泛素化从而抑制E-cadherin蛋白的表达促进肝癌细胞的侵袭转移能力。结论：MTBP通过调节MDM2蛋白的泛素化降解从而抑制E-cadherin蛋白的表达从而促进肝癌侵袭和转移。为研究肝癌侵袭和转移的机制提供了新的理论基础,并将为肝癌的防治靶点提供一个新的研究方向。