紫杉醇/聚合物-有机溶剂-超临界CO体系的相平衡测定

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紫杉醇(Paclitaxel)是临床上治疗癌症的一线药物,由于紫杉醇在大多数医用溶媒中的溶解度都很低,现行的紫杉醇制剂以聚氧乙烯蓖麻油为溶剂常引起严重的过敏反应。目前,不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇DDS(drug delivery system,DDS)是研究的热点之一。超临界流体反溶剂( supercritical anti-solvent,SAS)技术具备温和的操作条件,能有效控制DDS微粒的粒径大小及分布,是制备药物颗粒的新方法。本论文以紫杉醇、三嵌段共聚物( PLA-PEG-PLA)为对象,研究了目标药物、载体、有机溶剂和超临界CO2的相平衡,以期为SAS技术制备紫杉醇DDS微粒操作条件的确定提供参考。
   本文采用高压相平衡分析仪模拟SAS过程,以二氯甲烷(DCM)为溶剂,测定了紫杉醇+DCM+超临界CO2、三嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)+DCM+超临界CO2三元体系高压相平衡数据;分别考察了温度、紫杉醇浓度、DCM浓度以及三嵌段共聚物中PEG含量对三元体系浊点压力的影响。研究表明,对于紫杉醇+DCM+超临界CO2三元体系,当增大紫杉醇浓度时,体系过饱和度增大,混合物互溶区域减小。对于聚合物+DCM+超临界CO2三元体系,其互溶区域随着DCM浓度的增加、PEG质量分数的减小而有所增大。上述体系的浊点曲线均呈现典型的低临界溶解温度(LCST)相行为。
   由实验与理论计算相结合的方法估算了紫杉醇的物性参数,采用RK、SPR和PR状态方程分别结合Van de Waals-1和Van de Waals-2混合规则,以紫杉醇固体在超临界流体中的溶解度作为目标函数对紫杉醇+DCM+超临界CO2三元体系进行了热力学关联,在Matlab编程环境中以非线性最小二乘法回归了体系的交互作用参数。结果表明,引入第二个交互作用参数Lij的混合规则(Van de Waals-2)能够较大程度的提高关联精度;SRK方程+Van de Walls-2混合规则对该体系的关联效果最佳,可满足紫杉醇溶解度的预测要求。
   上述基础数据可为SAS过程制备紫杉醇DDS微粒提供参考。
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