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研究目的:阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种隐性、年龄依赖性、认知功能缺陷为特征的进行性神经退行性疾病,目前尚无治愈方法。尽管对AD的病因和发病机制的研究越来越多,但有关AD病因仍然没有定论,目前主要AD的发病机制主要有,β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白磷酸化、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、自噬功能紊乱其他研究较少的机制也被提出来促进AD的发生和发展。在自噬方面,大量研究表明腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosi A 5‘-monophosphate（AMP）-activated protein kinase,AMPK）可以调节生物能量代谢,如运动、压力以及激素等刺激可以激活AMPK,还可以通过细胞内多条通路影响细胞的自噬过程,激活AMPK表达直接抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）生成并反过来激活Unc-51样激酶1（Unc-51 li KE autophagy activating kinase 1,ULK1）形成AMPK/mTOR/ULK1通路从而诱导自噬,加速对Aβ清除缓解AD症状。目前,已有的研究主要是通过药物对AD进行治疗,并开发了几种治疗AD的新药,然而它们对AD患者的治疗效果非常有限,针对AD的最好的策略就是预防和延缓发展。大量研究表明运动可以提高脑功能改善认知能力延缓AD的发生发展,也有研究表明运动可能通过激活AMPK信号增强自噬进而加速对Aβ清除作用,改善学习记忆能力,缓解AD病症,但其中具体机制尚不清楚,而且相对于药物研究而言运动治疗的研究还是较少。因此本研究通过腹腔注射D-半乳糖建立AD模型大鼠,尝试运用跑台运动通过AMPK/mTOR/ULK1信号通路对AD模型大鼠进行干预,探究跑台运动干预对AD模型大鼠学习能力和记忆能力的影响,以及AMPK/mTOR/ULK1信号通路在AD中的调节作用和分子机制,希望能为AD的治疗提供新的靶点。研究方法:本研究采用SD雄性健康大鼠48只,随机分为4组,每组12只,分别为:正常对照组（NC组）、正常运动组（NCE组）AD模型组（NE组）、AD运动组（KE组）。对NE和KE组每日上午进行腹腔D-半乳糖注射,剂量为300mg/（kg·d）,而NC组和NCE组注射与模型组合模型运动组同等剂量的生理盐水。对NCE组合KE组进行运动干预,每个训练日下午（4:00-6:00）对NCE组和KE进行跑台训练,每周一、周二、周三、周五、周六为训练日,周四和周日为休息时间,共8周,NC和NE组大鼠被置于静止的跑台上等同时间,坡度为零。八周运动干预结束后进行Morris水迷宫实验,主要是五天的定位航行实验以及一天的空间探索实验来测试大鼠学习记忆能力以及空间探索能力,Morris水迷宫实验结束后在对48只大鼠进行断水断食,24小时后先称重、麻醉再进行取材实验。每组十二只大鼠其中6只进行灌注取出全脑后固定、脱水、透明、包埋、切片,进行HE染色做组织学实验检测,观察海马神经元的结构。另外6只直接断头处死取出海马放入-80℃超低温冰箱保存进行分子生物学检测,运用Western-blot检测AMPK、ULK1、mTOR、LC3蛋白含量,运用酶标法检测超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）的含量。研究结果:1)五天定位航行实验结果显示随着定位航行实验的进行,大鼠寻找平台时间逐渐缩短,逃避潜伏能力增加,其中NCE组最为明显,剩余三组也有不同程度缩短,其中从表中可以看出定位航行实验进行的第二天、第三天、第四条缩短程度非常明显,到了第五天缩短不明显较为平稳。总体结果定位航行实验结果为NCE组＜NC组＜KE组＜NE组。2)四组大鼠空间探索实验中穿越虚拟平台次数结果为NCE组＞NC组＞KE组＞NE组,目标象限停留时间的结果为NCE组＞NC组＞KE组＞NE组。3)组织学结果,NC组和NCE组大鼠海马CA1区的神经元细胞密集度高,排列十分规整,细胞与细胞之间大小形态基本一致,并且结构完整;与NC组相比,NE组海马CA1区神经元细胞核凝结、固缩,出现大量死亡细胞,神经元细胞排列混乱,细胞数目减少且结构不完整,各个神经元细胞之间间隙增大且间隙大小不一致;KE组海马CA1区神经元细胞核轻微凝结、固缩,出现少量死亡细胞,神经元细胞排列较为混乱,细胞数目较少且结构较为完整,各个神经元细胞之间间隙轻微增大;NCE组大鼠海马CA1区的神经元细胞与NC组基本无差异。与NE组相比,KE组死亡细胞数量降低,神经元细胞结构排列相对整齐,细胞形态和结构相对完整,细胞之间间隙减少。4)Western Blot实验检测大鼠海马AMPK、mTOR以及ULK1蛋白表达,结果发现与NC组相比,AMPK蛋白在NE组明显降低（P＜0.01）;NCE组AMPK蛋白表达增加（P＜0.05）;KE组AMPK蛋白表达与NC组无明显差异（P＞0.05）;ULK1蛋白在NE组显著降低（P＜0.01）,NCE组增加（P＜0.05）,KE组ULK1蛋白表达与NC组无明显差异（P＞0.05）;mTOR蛋白在NE组显著增加（P＜0.01）,NCE组降低（P＜0.05）,KE组降低（P＜0.05）。与NE组相比,AMPK蛋白在KE组表达显著增加（P＜0.01）;ULK1蛋白在KE组显著表达增加（P＜0.01）;mTOR蛋白在KE组表达显著降低（P＜0.01）。5)SOD、MDA检测结果显示,四组大鼠SOD活性中NCE组最高,其次是NC组和KE组,NE组最低,MDA活性与SOD活性结果相反。SOD活性结果:与NC组相比,NE组SOD活性显著降低（P＜0.01）,KE组SOD活性降低（P＜0.05）,NCE组SOD活性增加（P＜0.05）;与NE组相比,KE组显著增加（P＜0.01）。MDA浓度结果:与NC组相比,NE组和KE组MDA浓度显著增加（P＜0.01）,NCE组MDA浓度有所降低,但差异较小不具有统计学差异（P＞0.05）;与NE组相比,KE组MDA浓度显著降低（P＜0.01）。研究结论:1)8周中等强度跑台运动干预能够有效提高AD模型大鼠学习能力和记忆能力,延缓海马神经元形态的改变。2)8周中等强度跑台运动可以激活AMPK/mTOR/ULK1通路,诱导海马神经元自噬,改善AD大鼠自噬功能障碍。3)8周中等强度跑台运动可以增加AD模型大鼠SOD活性并且降低MDA浓度,减轻AD模型大鼠氧化应激,改善AD病理症状。