As2O3对HPV感染阳性的宫颈癌治疗及降低宫颈癌癌前病变风险的研究

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宫颈癌是常见妇科恶性肿瘤之一,发病率和死亡率在女性恶性肿瘤中居第二位。每年用于宫颈癌筛查和治疗的医疗费用非常巨大。宫颈癌病变的演进与高危型人乳头瘤状病毒HPV的持续感染有非常紧密的联系。HPV持续感染宫颈后,通过其基因产物干扰正常的细胞周期调节,导致细胞的连续增殖与恶性转化。因此,阻断HPV对宫颈的感染及感染后的恶性转化是预防宫颈癌发生的根本途径。由于从癌前病变-宫颈上皮内瘤样变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)发展到宫颈癌大约需要十年的时间,所以充分利用好病变发展演进的这段时间,在病变进入高速发展的不可逆期以前进行有效干预,可使宫颈癌成为可预防和可治愈的疾病。一种满意的治疗宫颈癌的药物,除了能纠正肿瘤细胞中的缺陷基因的表达,还应该能够清除HPV病毒。As2O3是传统中药砒霜的有效成分,近年来它被证明是一种广谱的抗癌药物,对治疗急性早幼粒白血病有显著疗效。本论文探讨了As2O3对宫颈癌的治疗、预防作用,并研究了其作用的可能机制。通过As2O3对培养的人宫颈癌细胞及动物模型的实验结果进行分析,我们首次提出,As2O3是通过线粒体途径和激活JNK/p38/GADD45以及p53信号通路诱导宫颈癌细胞凋亡;并且通过影响细胞的胞外基质粘附、迁移能力抑制宫颈癌细胞侵袭转移。我们用促有丝分裂剂——佛波脂(TPA)化学诱导的人宫颈上皮细胞转化模型,在体内、外研究了As2O3对宫颈细胞恶性转化的影响,发现As2O3显著抑制TPA诱导的HPV阳性的宫颈上皮永生化细胞的恶性转化,表明As2O3具有良好的宫颈癌化学预防及治疗作用,为其更好的应用于抗肿瘤临床应用提供了基础。
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