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高血压病发生率高，在中国成人高血压病的发生率高达18％，目前我国有1.6亿高血压患者。脑卒中是高血压病最重要的并发症之一，中国高血压病人脑卒中的发生率要远远高于欧美国家的高血压病人。脑卒中一旦发生，后果严重，病人非死即残。全球每年新发脑卒中1500万，其中500万人死亡，500万人永久性残废。要使幸存者恢复功能，耗时费力。因此，就脑卒中而言，防止其发生比治疗更重要。如何预防脑卒中的发生?已知血压水平是一个非常重要的危险因素和预测因子，美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告(JNC-7)指出血压与心血管事件危险的关系是连续的、一致的，且独立于其它危险因素；血压越高，发生心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和肾病的危险就越大。在临床中，抗高血压治疗平均可以降低35-40％的脑卒中发生。从上述情况可以看到，控制血压对预防心血管事件具有重要的意义。但是临床试验表明，单一用药一般仅可控制40％～60％甚至更少患者的血压，对重度高血压的控制效果更差。JNC-7和2003年欧洲高血压协会—欧洲心脏病学协会关于动脉高血压治疗指南均明确指出为了达到目标血压，大部分患者需要用一种以上的抗高血压药物进行联合治疗。但是关于联合用药预防脑卒中的研究，鲜有报道。我们以前的研究工作证实氨氯地平和阿替洛尔具有良好的协同作用，本项目工作的第一部分是观察氨氯地平和阿替洛尔的组方对脑卒中的预防作用。但是除血压水平以外，脑卒中的发生肯定还存在其他影响因素，我们有必要对脑卒中的病理生理机制进行深入的研究，找出血压以外的其他决定因子或者预防措施，以便将来针对这些因子或措施进行干预，作为预防脑卒中的新策略。动脉压力感受性反射(arterial baroreflex，ABR)功能，是心血管系统活动最重要的自身调节机制之一，ABR功能强弱可以用压力感受性反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)这一指标来表示。近年来研究发现，ABR功能的异常，参与了多种心血管系统疾病的发生发展过程。研究也发现在脑卒中动物模型以及慢性脑血管疾病的病人BRS受损。Robinson等发现，脑卒中发生后，病人BRS功能低下者，其生存预后较BRS正常者明显要差。这些均提示ABR功能与脑卒中之间存在密切的联系。因此，我们假设BRS是一个独立于其他影响因素，如血压水平，影响脑卒中发生重要的因素，BRS决定急性脑卒中发生的损害程度。所以实验的第二部分研究了BRS在急性脑梗死发生中作用。因此本课题拟研究：(1)阿替洛尔与氨氯地平合用对SHR-SP脑卒中发生的预防作用；(2)动脉压力感受性反射功能与急性脑梗死关系。第一部分阿替洛尔与氨氯地平合用对SHR-SP脑卒中发生的预防作用应用脑卒中倾向的自发性高血压大鼠(SHR-SP)证实氨氯地平和阿替洛尔预防脑卒中的作用，包括2个实验。实验一、急性实验：氨氯地平和阿替洛尔联合用药对SHR-SP血流动力学的影响。24只雌性SHR-SP，8月龄，随机分为3组，每组8只，测定基础血压及BRS，然后分别胃内给予：阿替洛尔10mg／kg，或氨氯地平1mg／kg，或阿替洛尔+氨氯地平10+1mg／kg。再次测定血压及BRS。结果显示：单独及联合给药均能显著降低SHR-SP血压水平，联合用药效果更加显著；稳定血压方面，单用对于血压的波动性没有显著的影响，联合用药可以显著的稳定血压；单用以及联合用药均对BRS没有显著的影响；经Q值检验，证实联合用药具有协同作用。实验二、长期实验：氨氯地平和阿替洛尔联合用药对SHR-SP脑卒中发生的预防作用。选用5月龄SHR-SP，80只，雌雄各半，随机分为4组，即对照组及3个药物治疗组。治疗组分别给予阿替洛尔10mg／kg／d，或氨氯地平1.0mg／kg／d，或阿替洛尔+氨氯地平10+1.0mg／kg／d。长期给药，观察脑卒中死亡情况。结果显示三个药物均能显著延长SHR-SP大鼠的寿命，联合用药效果更为显著。第二部分动脉压力感受性反射功能与急性脑梗死关系利用2种不同的ABR功能缺陷实验模型，验证ABR功能是否影响急性脑梗死程度，包括2个实验。实验一、10周龄雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，进行去窦弓神经(SAD)手术，破坏反射功能，一个月后，进行大脑中动脉栓塞术(MCAO)，观察脑梗死情况，并测定炎症因子的浓度。对照组(n=10)采用假手术，不破坏反射功能。结果显示SAD组(n=8)脑梗死程度明显较假手术组严重，血清中IL-6等炎症因子释放增加。实验二、10周龄雄性SD大鼠，孤束核内注射SP-SAP致ABR功能破坏，2周后再进行MCAO，观察脑梗死情况。对照组(n=6)孤束核内注射人工脑脊液。实验结果与实验一类似，即孤束核内注射SP-SAP破坏反射功能组(n=6)大鼠急性脑梗死损伤较对照组严重。结论：阿替洛尔和氨氯地平10+1mg／kg／d联合用药，对SHR-SP具有良好的协同降压作用，长期给药可以显著的延缓脑卒中发生的时问，延长SHR-SP大鼠寿命；ABR功能是影响急性脑梗死损害程度的重要指标之一。