初诊侵袭性淋巴瘤患者血清细胞因子的表达和临床意义

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【目的】侵袭性淋巴瘤是一类具有高度异质性的恶性肿瘤,病情进展迅速,缓解期短,预后极差。虽然近年来,多种靶向药物等新的治疗方案使得侵袭性淋巴瘤患者的预后不断得到改善。但淋巴结外浸润、白血病转化、耐药及疾病复发仍是临床亟待解决的问题。为了进一步改善侵袭性淋巴瘤患者的预后,研究影响生存期的因素,寻找新的预后标志物显得尤为重要,尤其是在早期死亡人群中。多项研究表明,作为肿瘤微环境的一部分,炎症相关细胞因子可作为淋巴瘤发生风险及预后预测的生物标志物以及治疗相关的分子靶点。但在侵袭性淋巴瘤患者早期死亡中起重要作用的特异性细胞因子尚不清楚。因此,本研究回顾性分析了112例初诊侵袭性淋巴瘤患者的临床资料,探讨14种血清细胞因子(IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12P70、IL-17A、IL-17F、IL-22、IFN-γ、TNF-α、TNF-β)的表达水平是否与特定的实验室指标相关,以及是否具有预后意义。【方法】根据纳入和排除标准,收集2017年6月至2018年11月首次在云南省第一人民医院确诊为侵袭性淋巴瘤患者的临床资料,选取健康体检者及志愿者为对照组。采用SPSS 23.0软件和Graph Pad Prism7软件进行统计学分析、绘图。分析初诊侵袭性淋巴瘤患者及健康对照组14种细胞因子的表达差异;规律治疗四周期后细胞因子的变化;四周期治疗后,不同疾病状态及生存状态下细胞因子的差异。选取与侵袭性淋巴瘤患者预后相关的细胞因子,根据ROC曲线确定最佳Cut-off值,并分析该细胞因子与感染、肿瘤负荷及预后的关系。【结果】1.与健康对照组相比,在14种细胞因子中,初诊侵袭性淋巴瘤患者的IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12P70、IL-17A、IL-17F、IL-22、IFN-γ、TNF-α均明显高于健康对照组(P<0.05),仅IL-1β、IL-2、IL-4、TNF-β的表达水平在健康对照组和侵袭性淋巴瘤组中无统计学差异(P>0.05)。2.规律化疗四周期后,血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-22均较初诊时明显下降(P<0.05),IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-12P70、IL-17A、IL-17F、IFN-γ、TNF-α、TNF-β在治疗前后表达水平无明显差异(P>0.05)。在四周期治疗后疾病的不同状态分组中,仅IL-10在缓解组和进展组之间的表达差异具有统计学意义(P=0.045)。在不同生存结局中,仅IL-5和IL-10的表达水平存在统计学差异,P值分别为0.008、0.007。3.IL-10在不同类型侵袭性淋巴瘤患者中的表达水平没有统计学差异(P>0.05)。根据ROC曲线,IL-10在生存分析中的最佳cut-off值为11.99pg/ml,曲线下面积为0.707(P=0.007)。IL-10≤11.99pg/ml定义为低IL-10水平,IL-10>11.99pg/ml定义为高IL-10水平。在不同IL-10水平中,不同IPI评分、是否存在B症状、是否有肺部感染存在统计学差异(P=0.049、0.042、0.008),而患者年龄、性别、Ann Arbor分期、组织学亚型、是否有骨髓浸润和EB病毒感染均无统计学差异(P>0.05)。4.Spearman相关性分析结果显示,初诊时肿瘤负荷指标LDH与IL-10正相关(rs=0.423,P<0.0001),高IL-10水平组LDH较低IL-10水平组明显升高(P<0.0001)。但在不同分期(I-II期、III期、IV期)和有无骨髓浸润的患者中,IL-10的表达水平均无显著差异(P>0.05)。5.Spearman相关性分析结果显示,IL-10与PCT、CRP、铁蛋白正相关(rs=0.273,P=0.010;rs=0.303,P=0.002;rs=0.259,P=0.015),IL-10与WBC负相关(rs=-0.192,P=0.044)。除了WBC在不同IL-10水平中的表达无统计学差异(P>0.05),高IL-10组的CRP(P<0.0001)、PCT(P=0.0102)、铁蛋白(P=0.0203)的表达水平均显著高于低IL-10水平组;初诊时存在肺部感染患者的IL-10水平较无肺部感染患者显著升高(P=0.0109)。但在低IL-10组和高IL-10组中,有无肺部感染的患者的3年PFS和OS均没有统计学差异(P>0.05)。6.生存分析显示,低IL-10水平组患者的3年PFS为80.2±4.6%,显著高于高IL-10水平组的52.9±8.6%(P<0.001)。高IL-10水平组患者的3年OS相比低IL-10水平组明显降低(64.1±8.8%vs 88.5±4.8%,P=0.001)。单因素分析显示,IL-10(HR,2.985;95%CI,1.473-6.050;P=0.002)是影响3年PFS的不良因素。IPI(HR,1.703;95%CI,1.064-2.728;P=0.027)、Ann Arbor分期(HR,3.763;95%CI,1.043-13.574;P=0.043)、IL-10(HR,4.563;95%CI,1.684-12.359;P=0.003)是影响3年OS的不良因素。将IPI、Ann Arbor分期、IL-10水平、肺部感染纳入多因素分析,显示高IL-10水平是独立于IPI、Ann Arbor分期和肺部感染的3年PFS(H R,3.475;95%CI,1.647-7.336;P=0.001)和3年OS(HR,4.196;95%CI,1.411-12.482;P=0.01)的危险因素。【结论】1.与健康人相比,初诊侵袭性淋巴瘤患者存在免疫紊乱。2.初诊侵袭性淋巴瘤患者血清IL-10水平可能反映肿瘤负荷。3.初诊侵袭性淋巴瘤患者血清IL-10水平可反映机体炎症状态。4.在初诊侵袭性淋巴瘤患者中,高IL-10水平(IL-10>11.99pg/ml)是独立于IPI、Ann Arbor分期、肺部感染的3年PFS和OS的危险因素,或许可预测侵袭性淋巴瘤患者预后不良。
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