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癌症在全世界范围内仍然是继心血管疾病之后的第二大致死因子,而当前常规的化疗方案也逐渐受到癌细胞耐药性的限制。在过去的三十年中,许多天然甾体及其衍生物已被证明具有多种多样的生物活性,如阿比特龙、鹅去氧胆酸和奥贝胆酸等已被成功开发为商业药物,尤其是阿比特龙醋酸酯一直是最畅销的抗前列腺癌靶向药物之一。本文合成了四个系列共85个新化合物和3个关键中间体,且均经NMR和HRMS等确证了结构。经体外抗肿瘤活性测试,得到了3个抗肿瘤活性优异的先导化合物,其中1个具有很好的抗肿瘤活性和较低的毒副作用,并进一步研究了其抗癌作用机制。主要的研究结果如下:1. 设计合成了21个新型A环骈苯并吡嗪类甾体化合物,并经CCK-8法测试了其抗肿瘤活性。通过4,4-双甲基的引入,实现了在室温下高效制备α-烯醇式酮关键中间体（B4和B8）,从而保证了A环骈苯并吡嗪类甾体（B5a-f和B10a-o）的高效合成;在浓度为20μM,含F（B10d）和Cl（B10f）取代的化合物对前列腺癌PC-3细胞具有更好的抑制活性;苯环上取代基离4,4-双甲基越近,活性越好,8对异构体的分子对接结果也验证了这一点;分子对接实验还发现A环骈苯并吡嗪的两个六元环分别与受体蛋白CYP17A1（6CIZ）的Thr306和Gly444（或Gly303）形成两个稳定的氢键;细胞毒活性测试和分子对接实验均验证了A环骈苯并吡嗪是一种有效的修饰策略。2. 以α-烯醇式酮关键中间体（B8）为底物,成功合成了15个新型A环骈吡嗪酰胺类甾体化合物;其中含β-苯乙胺结构的目标化合物C5n不仅具有很好的抗前列腺癌（PC-3）活性(IC50,0.93μM),还具有较低的毒副作用（SI,28.71）;作用机制研究表明C5n能诱导PC-3细胞凋亡,阻滞细胞周期于G2/M期;分子对接结果表明C5n能与受体蛋白6CIZ的Arg239、Ala302和Gly444形成3个稳定的氢键;细胞毒实验、作用机制研究和分子对接结果均表明C5n有望成为新型抗前列腺癌药物开发的先导化合物。3. 在上述骈环反应过程中,发现α-烯醇式酮化合物（B8）可发生二苯基乙醇酸重排得到A降甾体化合物D2t,活性测试表明其对PC-3和Hep G2具有很好的抑制活性,IC50分别为3.72和14.49μM。本实验通过α-烯醇式酮在碱性条件下重排生成A降甾体中间产物D1,在此基础上衍生合成了30个新的A降甾体化合物D2a-z和D2aa-ad。分子对接结果表明对D1的修饰能显著提高其与受体蛋白6CIZ的结合能力。4. 多羟基海洋甾体具有抗肿瘤、抗菌和抗病毒等良好的生物活性。本实验以去氢表雄酮为底物,合成了19个新的甾体二聚体。首先通过二酰氯将去氢表雄酮二聚化,再用m-CPBA对5位双键环氧化,经Jones氧化得到5α-羟基-6-羰基的甾体二聚体E3a-g,若经高氯酸开环则得到5α,6β,5’β,6’α-四羟基的甾体二聚体E4a-g。综上所述,本文工作证实了甾体A环骈环及缩环结构改造成为抗肿瘤药物的潜力;二聚体的环氧开环修饰为合成多羟基甾体二聚体提供了可能。甾体A环修饰物的抗肿瘤活性筛选、作用机制与分子对接研究,为该类化合物的设计及开发利用提供了重要的理论依据和技术支撑。