穴位注射物质的组织传输、代谢动力学及其免疫刺激效应

来源 :中国科学院大学(中国科学院上海应用物理研究所 | 被引量 : 0次 | 上传用户:Fzz
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针灸作为传统医学中对穴位进行刺激的医疗手段,在中医临床上被广泛应用于疾病预防和治疗。穴位注射疗法在传统中医针灸的基础上进行传承与创新,是中西医结合临床应用的成功范例。它以中医经络学说为指导,将针头对经络、穴位的机械性刺激和药物的化学性刺激有机结合起来用于疾病的治疗,其总体疗效优于单独的针灸疗法、静脉或肌肉注射药物,因此在临床上倍受关注。但是,小分子药物或纳米药物穴位注射后在体内如何传输和分布及发挥作用尚不清楚。本论文中,利用小分子碘佛醇模拟小分子药物,纳米材料硫化银量子点(silver sulfite quantum dots,Ag2S QD)和四面体DNA纳米结构(tetrahedral DNA-cy5,TDN-cy5)分别模拟无机、有机纳米药物,通过X射线及荧光成像对组织传输过程进行可视化,并分析它们在血液中的代谢动力学过程,以探究不同物质穴位注射后的传输及代谢规律,进一步设计仿新冠病毒纳米疫苗,通过穴位注射的手段,探究其体内组织传输和免疫刺激效应。研究内容具体如下:(1)穴位注射小分子碘佛醇的体内代谢及组织分布。首先利用小分子碘佛醇模拟小分子药物,经穴位注射到达体内,利用同步辐射X射线成像技术,对传统的注射方式与穴位注射的传输过程进行可视化,结果发现穴位注射碘佛醇造影剂后沿着注射局部组织进行传输,其中太溪和足三里穴注射沿着肌肉或肌腱传输,而涌泉穴注射后会在短时间内进入淋巴组织。静脉注射碘佛醇造影剂则沿血管快速入血,皮下注射沿皮肤走形传输。进一步分析血液代谢情况,发现穴位注射与皮下、肌肉注射类似,先出现一个吸收相,然后进入消除相,碘佛醇在血液中的达峰时间约为5 min,但峰浓度存在明显的差异,穴位注射表现出更高的血药浓度和生物利用度。此外,我们合成了碘同步辐射成像探针可以特异性区分神经元,可以通过这种探针合成方式,更换免疫球蛋白G为可以特异性结合抗原的免疫球蛋白一抗与穴位部位特异的抗原相结合,从而在细胞水平上特异性可视化穴位微环境。本研究为穴位注射小分子药物的研究及临床应用提供了药代动力学依据。(2)穴位注射纳米颗粒的体内代谢及组织分布接下来,利用纳米尺度且具有近红外二区光学特性的Ag2S QD模拟纳米药物,探究其经穴位注射后在局部及各组织器官中的分布。经穴位注射后,发现Ag2S QD的组织传输具有独特性,在注射后28天仍能在穴位局部检测到荧光信号,并且呈现线性传输。利用ICP/MS对注射后银含量进行定量分析发现,穴位注射与皮下、肌肉注射方式的药代动力学曲线趋势基本一致,均为先出现吸收相,后逐渐出现清除相,达峰时间和峰浓度各有差异,而穴位注射有更快的达峰时间,却有较低的生物利用度。这些结果表明纳米颗粒由于尺寸效应在穴位局部及组织间隙的长时间滞留,对穴位部位造成持续性的机械刺激,而不会大量进入血液。与Ag2S QD不同,对穴位注射可降解的TDN-cy5进行近红外一区荧光成像,发现穴位注射后可在穴位注射部位及其附近的组织存在约7 h,明显短于无机纳米颗粒Ag2S QD的体内滞留时间28 day,这表明材料的可降解性可影响其局部传输。但是,TDN-cy5与cy5相比,穴位注射滞留时间明显增加,同样证实纳米材料TDN-cy5的尺寸效应较小分子具有发挥药效时间久的优势。本研究为穴位注射纳米药物的体内传输过程和纳米医药应用于疾病穴位注射研究及临床应用提供了科学依据。(3)穴位注射纳米疫苗及其免疫放大效应依据前面纳米颗粒慢传输、长时间局部滞留的特点,我们设计了仿新冠纳米疫苗,采用穴位注射的接种方式,与常规注射方式对比,研究其体内传输过程,以及注射后纳米疫苗的体液免疫及细胞免疫效应。首先,通过修饰罗丹明B的荧光染料进行成像,发现穴位注射纳米疫苗沿着特定的方向传输,局部和淋巴结部位的荧光强度高于肌肉注射。其次,足三里穴位注射疫苗后产生的抗体水平约是传统注射的3倍,OVA纳米疫苗注射后得到了相似的结果。最后,足三里穴位注射仿新冠纳米疫苗较肌肉注射的树突状细胞表面抗原呈递共刺激分子水平明显提高,有效促进树突状细胞的抗原递呈。穴位注射纳米疫苗可以有效活化并增加淋巴结记忆T细胞比例,利于机体对入侵病毒的快速响应,活化B细胞分化为浆细胞。穴位注射为新冠病毒在内的病毒感染性疾病提供更高效的免疫接种方式。总之,我们发现穴位注射物质有独特的分布代谢特性,同时受注射物质的粒径大小与性质影响。采用穴位注射纳米疫苗具有更高效免疫刺激效应,为包括新冠病毒在内的病毒感染性疾病的预防提供了更高效的免疫方式。
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