p-AIB3在上皮性卵巢癌中的表达及意义

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背景和目的:  卵巢癌作为女性生殖道常见恶性肿瘤,死亡率位居首位。明确卵巢癌的发病机制,找到有效的早期干预方法是提高卵巢癌5年生存率的关键。最新研究显示以AIB1(amplifiedinbreastcancer1)为代表的AIB家族在卵巢肿瘤的发生发展中起重要作用。AIB3和AIB1同时在BT-474乳腺癌细胞染色体中发现扩增,位于AIB1基因的相邻位点20q11。作为配体依赖性核受体反应蛋白,AIB3也被称为ASC-2、RAP250、PRIP、TRBP、NRC,具有调节很多核受体(如RXR、PPAR、TR)和其他转录因子活性的功能。AIB3过表达常见于各种肿瘤发生发展中。在10%的乳腺癌,30%的直肠癌,13%的肺癌中都可见到不同程度的扩增。AIB3属于磷酸化蛋白,其活性可以由酪氨酸激酶调节。不同的酪氨酸激酶对AIB3翻译后修饰具有调节作用从而改变其功能。此外,Lan等发现在邻近AIB3LXXLL基序存在S884区域,定位在这个区域里的有一个直接定向丝氨酸的脯氨酸,它可以作为被丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径磷酸化修饰位点,因此他提出AIB3可以在体外被磷酸化修饰。另外,在结合核受体和转录因子的实验中,他将AIB3的磷酸化形式和没有被磷酸化的AIB3野生型相比较,发现AIB3可以通过磷酸化修饰后降低和ERα、ERβ的配体依赖性结合活性,但却可以提高和非配体受体结合的活性。因此,AIB3可以通过磷酸化修饰的形式选择并调节和不同的转录因子及受体之间的结合能力,改变核受体和共激活因子之间的作用活性,进而实现基因特异性的转录调控。明确并找到AIB3磷酸化修饰后改变的共调节因子和核受体之间的结合位点及作用,将有助于我们选择性的设计靶向去封闭或激活这些结合位点,来达到调控基因转录的目的。所以,p-AIB3有可能成为新的预后因子,为相关肿瘤中的治疗和预防提供新的靶向。但是,首先,我们必须先明确p-AIB3在体内是否也会存在和体外实验中一样的效应。2000年Tanner在卵巢癌组织和体外培养细胞染色体20q11发现了AIB3的扩增。目前,国内外尚无其他研究报道AIB3及p-AIB3蛋白在卵巢肿瘤中的作用。对p-AIB3的进一步研究有可能为卵巢癌的早期诊断和治疗提供合理的分子靶向。本实验应用免疫组织化学的方法初步探讨p-AIB3蛋白在卵巢上皮性肿瘤中的表达情况,结合临床资料探讨p-AIB3与卵巢上皮性癌疾病进展等临床病理因素的关系,进一步分析AIB3蛋白通过磷酸化修饰后对上皮性卵巢癌发生发展过程中的影响,为p-AIB3在人体肿瘤内的作用研究开辟新的领域,为上皮性卵巢癌的诊断和免疫治疗提供新的依据。  方法:  1.选择收集1998年10月至2011年10月汕头大学医学院附属肿瘤医院妇瘤科初次开腹手术治疗的70例原发性卵巢上皮性癌(术前未经过放化疗),以及正常、良性卵巢肿瘤、交界性卵巢肿瘤的组织蜡块各10例及相关临床病理资料。  2.采用免疫组织化学SP二步法检测p-AIB3蛋白在上述各组卵巢组织中的表达情况。  3.采用统计学软件(SPSS17.0)分析p-AIB3蛋白在卵巢组织中的表达以及与肿瘤的临床病理分期、病理组织学分级、病理类型、肿瘤状态、局部浸润、淋巴结转移等临床病理因素的关系。  结果  1.p-AIB3蛋白主要定位于卵巢组织细胞的细胞核。  2.p-AIB3蛋白的表达与上皮性卵巢癌各临床病理因素的关系:p-AIB3蛋白阳性表达与临床分期、病理类型有相关性。在晚期(Ⅲ、Ⅳ期)上皮性卵巢癌中p-AIB3蛋白表达阳性率,明显高于早期(Ⅰ、Ⅱ期)上皮性卵巢癌(P=0.048);在浆液性上皮性卵巢癌中p-AIB3蛋白表达阳性率,明显高于其他类型上皮性卵巢癌(P=0.024);但p-AIB3蛋白阳性表达与肿瘤病理分级、肿瘤状态均无关(P>0.05)。  3.p-AIB3蛋白表达与上皮性卵巢癌转移的关系:p-AIB3蛋白阳性表达与大网膜转移有相关性。在大网膜转移阳性上皮性卵巢癌中p-AIB3蛋白的表达阳性率,明显高于大网膜转移阴性组(P=0.039),p-AIB3蛋白的表达与盆腔淋巴结是否转移无关(P>0.05)。  4.p-AIB3蛋白在上皮性卵巢癌中阳性表达率为66%(46/70),依次低于卵巢交界性肿瘤(80%(8/10))、卵巢良性肿瘤(100%(10/10))、正常卵巢(100%(10/10))(P<0.05)。  结论:  1.p-AIB3蛋白在临床晚期、浆液性上皮性、大网膜受累的病例较之临床早期、其他组织类型上皮性癌、无大网膜转移的上皮性卵巢癌中阳性表达率升高。提示p-AIB3蛋白的表达与上皮性卵巢癌的恶性程度和转移有关,且有可能成为浆液性上皮卵巢癌的新的诊断标记物。在上皮性卵巢癌的发展中p-AIB3提示癌症进展、预后不良。可以为筛选上皮性卵巢癌高危组患者以及个体化治疗提供依据。  2.p-AIB3蛋白在恶性卵巢组织中表达低于良性、交界性肿瘤和正常组织,提示在癌前阶段,AIB3的磷酸化过程可能不改变AIB3在肿瘤起始阶段的抑癌作用。
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