RXRα作为核受体家族的一员,以同源二聚体或异源二聚体的形式发挥基因型或非基因型功能,参与了细胞生存、凋亡和炎症等生理过程。RXRα功能和水平的异常与代谢性疾病、神经退行性疾病和癌症等疾病的发生发展密切相关,因此成为了药物开发的重要靶点。目前,RXRα的配体结合位点包括经典的配体结合口袋（LBP）、四聚体的配体结合位点和共激活因子结合位点（CBS）。其中,靶向RXRα-LBP的药物存在毒副作用如高脂血症,甲状腺功能减退症等,所以靶向非LBP位点成为了核受体药物研发的新策略。我们课题组前期报道了靶向RXRα四聚体的配体结合位点的舒林酸衍生物K80003以及靶向RXRα-CBS的8533系列化合物,均具有良好的药理作用。基于此,本论文通过“拟肽设计”和计算机虚拟筛选方法继续开发与优化特异性靶向RXRα-CBS的新型配体,为靶向RXRα的抗肿瘤药物开发提供新思路。首先,我们基于RXRα和coactivator相互作用的结构特征,利用“拟肽设计”构建了两个骨架共9个化合物,经过分子对接评估后进行化学合成,通过报告基因等实验发现了化合物XS987能够抑制RXRα的转录活性并有效抑制HeLa细胞的有丝分裂;细胞流式实验表明:XS987具有良好的细胞周期阻滞效果,且通过荧光淬灭实验得到其与RXRα结合的KD值为4.538μM。我们也针对该骨架进行了设计与衍生化,得到了 11个XS987衍生物,并通过报告基因等实验测试其生物活性,进行了初步的构效关系总结,最后发现了活性较好的先导化合物XS1011。为了继续寻找可能靶向RXRα-CBS的新骨架苗头化合物,我们还以8533作为参考化合物,利用分子对接的方法,对大型商业化化合物库Chembrige（含11万个化合物）进行计算机虚拟筛选。我们通过Maestro 11.9软件进行SP、XP、RMSD和MMGBSA逐级计算和筛选,并结合Canvas 3.9的聚类分析功能,根据化合物的结合姿势和结合能,最终筛选得到了 26个潜在的靶向RXRα的共激活因子结合位点抑制剂（CBIs）。ADMET预测表明:它们均具有很好的成药性;目前,该系列化合物正在进行生物学活性测试中。为了降低新冠疫情对科研工作的影响,本论文还结合个人实际及国家重大民生需求,在疫情期间在家再次运用计算机虚拟筛选技术,基于Chembrige数据库,理论预测靶向SARS-CoV-2-Mpro的新颖抑制剂,为治疗COVID-2019的药物开发服务。大量研究表明:冠状病毒SARS-CoV-2的Mpro是病毒复制过程中的关键水解酶,并且在人体内没有类似的蛋白酶,因此,开发靶向SARS-CoV-2-Mpro的特异性抑制剂是治疗SARS-CoV-2感染的有效方法。我们最后以SARS-CoV-2-Mpro的经典配体X77和3WL作为参考化合物,通过HTVS、SP和XP模式的分子对接,筛选得到了 15个结合较好的化合物,经过进一步的分子动力学模拟,基于RMSD、RMSF和MMGBSA计算结果,发现了潜在的靶向SARS-CoV-2的三个抑制剂为4、6和11。ADMET结果显示它们均具有良好的成药性;目前,该系列化合物正在进行生物学活性测试中。