LRRK2(Leucine-rich repeat kinase2)病理性突变已经成为导致帕金森病的一个主要因为。之前的研究发现LRRK2与细胞内膜结构相关,对LRRK2最常见的突变形式G2019S的研究提示LRRK2导致帕金森病的作用是一种gain of function的病理机制。对G2019S患者脑部神经元内超微结构的研究显示其中具有很多电子致密结构聚集,提示细胞内膜囊泡运动可能遭遇障碍。在本论文的实验中通过免疫共沉淀筛选与LRRK2具有潜在相互作用的蛋白中很多与细胞内骨架系统和膜性细胞器相关。在原代培养的神经元中实时观察并使用Kymograph分析轴突中早、晚内吞体及线粒体的运输中发现LRRK2 G2019S的表达引起了神经元的快速轴突运输障碍。并且LRRK2与调节快速轴突运输的linker分子JIP等相关。G2019S的表达激活了JNK的磷酸化,而JNK信号通路的激活会中断轴突中连接运输囊泡的接头分子与动力蛋白之间的连接,进而影响其快速运输。　　 LRRK2不仅影响线粒体在轴突中的运动能力及运动线粒体的数目,还影响了线粒体动态调节的其他方面。LRRK2与线粒体的分裂装置直接相关,其表达导致了细胞中线粒体的片段化。LRRK2通过其ROC-COR结构域与调节线粒体分裂的分子DLP1相互作用,在神经元中LRRK2的表达还促进了DLP1从胞质向线粒体上转移,介导线粒体的断裂。此外,LRRK2 G2019S的表达显著升高了细胞内活性氧自由基ROS的水平。进一步的研究发现,在Hela细胞中共表达LRRK2WT及G2019S与DLP1都能够促进线粒体的清除。由此可见,LRRK2突变打破了神经细胞中线粒体的动态平衡,影响了健康线粒体在胞体及轴突内的定位分布,进而诱发了从神经终末开始的逆向的轴突退变,并最终导致神经元的丢失。