小鼠胚胎原始性细胞中基因body区甲基化与表达的相关性研究

来源 :上海交通大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:xiaojing795130
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DNA的甲基化是最常见的一种表观修饰方式之一,位于基因转录调控区的DNA甲基化可以调节下游基因的表达。通常认为转录起始区的DNA甲基化与基因沉默有关,这主要是因为甲基化可以改变DNA的三维构象,从而影响转录因子的结合;或者甲基化的部分可以与甲基化结合蛋白相互作用,从而抑制转录因子的起始作用。而近年来,越来越多的研究发现,位于转录起始位点下游的基因body区也有不同程度的甲基化,且这些甲基化与某些基因的表达呈正相关,这说明基因的甲基化仅影响转录的起始,而不影响转录的延伸,反而可能促进转录。那么到底body区的甲基化与基因的表达关系是如何?有多少基因的表达水平受body甲基化的影响?基因body区甲基化程度和表达水平高度相关的基因之间是否存在某种共性?本研究基于以上这些问题,运用全基因组的甲基化测序和转录组测序数据,全面分析了在小鼠胚胎中生殖细胞发育不同时期甲基化的变化,以及其对表达水平的影响。我们发现雌雄性腺细胞的甲基化在表达变化过程中存在很大的差异,同时编码区的甲基化与表达水平的关系更显著;另一方面,我们发现了三百个左右的基因的body区甲基化程度与表达水平高度相关,这些基因的CG百分含量普遍较低;最后,我们发现在表达单个转录本的基因中,甲基化与表达的关系更密切,且基因内包含CpG岛的基因其表达量变化更小,而不含CpG岛的基因表达量变化更大。这些结果一方面证明了body区甲基化与表达正相关的基因是有偏好性的,另一方面对于进一步研究胚胎性腺发育中表观修饰与基因表达的关联性提供了新的思路,为在更多的物种或者样本中验证提供了研究基础。肝癌作为一种常见的癌症,其在亚洲国家是致死率是最高的的癌症之一。乙肝病毒与乙型肝炎有着密切的关系,在中国有大约90%的肝癌患者曾经有过乙肝病史,这提示肝癌与乙肝病毒之间也有着重要的联系。目前,临床上有效的治疗靶标十分有限,到底有多少基因在癌症的发生发展过程中起着重要的作用还不知道。相关即有罪法则提示,相互作用的蛋白之间可能有着相同或相似的功能,从而参与到相同的信号途径当中。基于这个假设,我们可以从乙肝病毒与人蛋白相互作用蛋白出发,在已存在的人蛋白相互作用数据中构建一个基于乙肝病毒的相互联系的蛋白网络,进而去鉴别疾病相关的基因。因此,我们提出了一种计算方法,运用蛋白-蛋白相互作用网络(PPI)和最短路径算法(k=1,2),得到肝癌相关致病基因。最终,我们预测出33个与肝癌显著相关的基因(P值小于0.05),而且他们大部分被报道参与肝癌的形成和发展过程。这预示我们的方法可以成功地找出疾病相关基因,同时还提供了新的候选基因。这些结果对以后的功能研究也提供了新的参考依据,同时我们的方法也可以应用于其他类型的疾病基因的预测。
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