研究背景阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil,ADV)是临床上常用的乙肝抗病毒治疗药物。作为一种单磷酸腺苷核苷酸类似物,ADV可通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争,来终止病毒DNA链复制延长,从而发挥抗病毒作用。该药经肾小球滤过和肾小管主动分泌相结合的方式通过肾脏以原形排泄,其在近端肾小管的累积与ADV相关肾损害有关。国际上将连续2次检测血肌酐(Serum creatinine,Scr)水平较基线升高超过 0.5mg/dL(44.2μmol/L)或血清磷≤15mg/L(0.81mmo/L)定义为ADV的肾脏毒性。近年来,ADV引发的肾性低磷血症及骨软化症得到广泛关注。研究目的探讨慢性HBV感染患者中ADV相关肾性低磷血症的发生率及影响因素。研究方法回顾性纳入自2005年6月至2015年6月于山东大学第二医院开始接受ADV或ADV联合拉米夫定(Lamivudine,LAM)抗病毒治疗并随诊1年以上的慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)或乙型肝炎肝硬化(乙肝肝硬化)患者,建立回顾性慢性HBV感染者的研究队列。所有患者每3～12月至我院随诊一次,检测血清磷、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、Scr、胱抑素 C(Cystatin C,CysC)等肝肾功能指标并回顾性收集相关资料。采用CKD-EPI(SCr-CysC)方程计算肾小球滤过率估计值(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)。采用 Kaplan-Meier 法计算肾性低磷血症累积发生率,采用t检验及两样本相关的非参数检验比较定量资料、采用Log-Rank检验比较定性资料进行单因素分析,采用COX回归分析进行多因素分析,采用Spearman等级相关分析进行两变量之间的相关性分析,以探讨影响ADV相关肾性低磷血症发生的因素。研究结果1.本研究共连续入组243例慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染患者,其中男性183例、女性60例;CHB患者171例、乙肝肝硬化患者72例。患者年龄为42(14～68)岁。服用ADV时间为66(12～120)月,单用ADV患者175人,ADV联合LAM患者68人。2.该243例患者中有24例患者发生肾性低磷血症,低磷血症最早发生于用药后15 个月,且 70.8%(17/24)发生于 5～8 年。在 2、3、4、5、6、7、8、9、10年时低磷血症累积发生率分别为0.9%,1.4%,2.5%,5.1%、8.2%、14.1%、18%、20.4%,25.3%。其中171CHB例患者在2～10年时的累积发生率分别为 0.6%、0.6%、0.6%、3.2%、6.2%、11.2%、14.2%、14.2%、19.9%;73 例乙肝肝硬化组患者在2～10年时的累积发生率分别为1.5%、3.3%、7.9%、10.4%、13.7%、23.9%、32.3%、49.3%、49.3%(Log-Rank 检验 χ2=6.685,P=0.010)。3.把低磷血症患者和未发生低磷血症患者观察终点时的临床资料进行单因素分析,结果提示乙肝肝硬化、ADV联合LAM、ALP值升高、eGFR下降、CysC升高、Scr升高与低磷血症的发生具有相关性(P<0.05)。4.将可能与低磷血症发生具有因果关系的诊断和药物分组带入多因素COX回归分析,结果示ADV联合LAM(HR=2.662,P=0.010)、乙肝肝硬化(HR=2.886,P=0.020)为发生低磷血症的独立影响因素。5.将反映肾损害指标eGFR与血磷值做相关分析,结果是Spearrrman相关系数为r=0.141,P=0.027。将观察终点时的年龄分层按>60岁和≤60岁分为两组做Log-Rank检验χ2=8.942,P=0.003,表明>60岁组低磷血症的发生高于≤60岁组。结论1.长期服用ADV的慢性HBV感染患者,具有发生肾性低磷血症副反应的可能性,其累积发生率随着用药时间的延长而增加;低磷血症最早发生于用药后15个月,且70.8%(17/24)发生于5～8年;故应当在定期监测肝肾功能的同时注意血磷的检测。2.单因素分析结果提示,乙肝肝硬化、ADV联合LAM、ALP值升高、eGFR下降、CysC升高、Scr升高与低磷血症的发生具有相关性。3.多因素COX回归分析结果示,ADV联合LAM、乙肝肝硬化为发生低磷血症的独立影响因素,对于乙肝肝硬化、ADV联合LAM的患者应更加关注。Log-Rank检验提示,观察终点时的年龄>60岁组低磷血症的发生高于<60岁组,年龄也可能是低磷血症发生的影响因素。4.反映肾损害的指标eGFR与血磷值虽存在相关性,但相关系数仅为0.141。故对于ADV相关的肾损害仅检测反映肾小球功能的指标如Scr、CysC、eGFR是不足的,应同时进行血磷的检测。