【摘 要】
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研究背景:为了解决单一化疗选择性差、副作用大的临床治疗问题以及普通纳米粒在临床上的乏力表现,近几十年来开发了许多纳米载体系统,其治疗效果得到了不同程度的改善。然而,由于肿瘤复发中涉及耐药性和转移,因此单一化学疗法不再能满足多样化的治疗需求。最近,氧气供应纳米系统被证实可以从多方面提高治疗效果,运用这一概念将化疗-热疗法为主,氧气供应为辅,二者结合作为一种协同方法可能成为新的癌症治疗策略。本课题构建
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研究背景:为了解决单一化疗选择性差、副作用大的临床治疗问题以及普通纳米粒在临床上的乏力表现,近几十年来开发了许多纳米载体系统,其治疗效果得到了不同程度的改善。然而,由于肿瘤复发中涉及耐药性和转移,因此单一化学疗法不再能满足多样化的治疗需求。最近,氧气供应纳米系统被证实可以从多方面提高治疗效果,运用这一概念将化疗-热疗法为主,氧气供应为辅,二者结合作为一种协同方法可能成为新的癌症治疗策略。本课题构建了一种同时具有化疗和光热治疗的富氧仿生纳米载药系统,期望它在癌症治疗效果以及副作用方面有良好的表现。研究方法与结果:该给药系统通过双乳化法、聚合吸附以及纳米挤出技术制备而成。本课题对该系统的制备方法进行了多角度优化,在以最佳条件下制备,其药物包封率以及载药量分别可达71.38%和6.82%,粒径大约在170.3 nm左右,表面带有负电位,在pH为7时电位值达-14.32mV,透射电镜下观察到它内核为亮白色球状结构,周围环绕着一圈完整的深灰色包层。此外,实验还对载体的溶氧量、红外吸收偏移和变化以及细胞膜蛋白经行了聚丙烯酰胺凝胶电泳法分析,结果表明该载体成功构建成功,纳米载体含氧量约为8.44mg/L,凝胶电泳的结果也表明红细胞膜成功包裹在纳米载体表面。此外,在近红外（NIR）1.0W/cm2以及1.5W/cm2的红外光源刺激下,体系温度分别可升高15°C或34.3°C。稳定性结果表明,当以液体形式保存在4°C环境中,其粒径、载药包封率、光热转换性能以及载氧量在30天内均未发生明显变化,表明该载药系统储存稳定性良好。此外,该纳米载体生物安全性亦表现良好。体外药物释放数据表明,DOX在DPPR NPs中的释放具有p H依赖性和近红外触发特性。体外活性实验中,细胞内的活性氧水平显著提高,红外光的使用可帮助其从溶酶体中逃逸,并在线粒体中的聚集程度大幅增加,从而显著抑制了肿瘤细胞的生长,促使了细胞凋亡,限制了细胞的恢复和迁移能力。体内药代动力学和生物分布研究表明,DPPRNPs将DOX的半衰期从2.034h延长到24.643h,并显著降低了DOX在心脏中的浓度,从而避免了药物相关的心脏毒性,表现出良好的生物安全性。更重要的是,DPPRNPs对癌细胞靶向性良好,因此对H22肿瘤具有良好的体内抗肿瘤活性。组织切片结果显示,经DPPR NPs治疗后,主要脏器并未出现病理损伤,而肿瘤组织可见明显的癌细胞热消融与核溶解现象。相同地,在小鼠体内亦表现出良好的光热升温效果,三分钟内,可使小鼠局部温度从32.5°C升高至44.3°C除此之外,在超声成像方面,由于DPPR NPs具备高浓度氧气,使得其造影效率提高49.5%。研究结论:综上所述,利用红细胞的优越性质构建肿瘤靶向的仿生纳米载体,用于化疗药物和光热药物的联合传递,产生协同效应,被认为是治疗癌症的一种有效方法。
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