肺癌是死亡率极高的恶性疾病之一。国家癌症中心2022年公布的最新数据显示,全国肺癌死亡率第一。肺癌中85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）患者。表皮生长因子受体（EGFR）基因是NSCLC的重要致癌驱动基因,因此药物化学家认为靶向EGFR的药物可用于治疗NSCLC。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）已经发展了四代。EGFR TKIs极大地挽救了NSCLC患者的生命,但随着治疗的进行,大多数患者会对EGFR TKIs产生耐药。EGFR TKIs的耐药机制有EGFR T790M、EGFR C797X等EGFR靶标依赖性耐药和MET扩增、HER2扩增等EGFR靶标非依赖性耐药。HER2与EGFR高度同源,但HER2之间强的排斥力导致其更倾向于以异二聚体存在,HER2参与的异二聚体稳定性更高也更易激活下游信号通路。基于此,人们认为EGFR/HER2双靶点抑制剂可以克服通过HER2过表达引起的EGFR TKIs耐药。本论文以喹唑啉为母核,以实验室已有EGFR TKIs化合物ZY作为起点进行研究,设计、合成了三个系列共21个化合物,化合物结构经HRMS、~1H NMR和13C NMR确证。系列Ⅰ化合物旨在探索不同疏水基团对化合物抗HER2活性的影响。在系列Ⅰ化合物的基础上,系列Ⅱ化合物研究了喹唑啉母核与共价弹头间的距离对化合物抗HER2活性的影响、系列Ⅲ化合物研究了不同共价弹头对化合物抗HER2活性的影响。本论文在200 nM下对所得化合物进行了EGFR和HER2激酶抑制率测试,根据激酶抑制率结果选定部分化合物测试其激酶IC50和细胞GI50。激酶抑制率结果显示有5个化合物抗HER2活性优于起始化合物ZY且抗EGFR活性与化合物ZY相当:化合物ZY,激酶抑制率分别为EGFR:96.4%±3.2%,HER2:53.4%±2.2%;化合物Ⅰ-12疏水基团为甲基吲哚,激酶抑制率分别为EGFR:103.6%±7.9%,HER2:81.2%±8.4%;限制哌嗪环构象得到化合物Ⅱ-1,激酶抑制率分别为EGFR:102.3%±7.1%,HER2:95.8%±7.1%;去掉哌嗪环得到化合物Ⅱ-2,激酶抑制率分别为EGFR:104.2%±4.7%,HER2:71.5%±8.7%;在共价弹头上引入-CF3取代基得到化合物Ⅲ-3,激酶抑制率分别为EGFR:101.4%±7.0%,HER2:82.7%±3.4%;使用丙炔酰基作为共价弹头得到化合物Ⅲ-4,抑制率分别为EGFR:95.4%±0.8%,HER2:94.0%±1.9%。基于激酶抑制率结果,进一步测定了上述5个化合物的激酶IC50和细胞GI50,其中化合物Ⅱ-1活性最佳(EGFR IC50=0.30 nM;HER2 IC50=6.07 nM;NCI-H358 GI50=23.30 nM;PC-9 GI50=1.95 nM;Calu-3 GI50=23.13 nM;NCI-H1781 GI50=41.61 nM)。由以上活性数据可知,基于化合物ZY进行结构改造,改变疏水基团（系列Ⅰ）对化合物抗HER2活性的影响有限,但甲基吲哚在与HER2结合时有一定优势;改变共价弹头与母核之间的空间距离（系列Ⅱ）以及改变共价弹头（系列Ⅲ）对化合物抗HER2活性的影响较大。本论文阐述了喹唑啉类EGFR/HER2双靶点抑制剂的构效关系,筛选出化合物Ⅱ-1具有深入研究的价值。