人类的 MUTYH基因（human homolog gene of Escherichia coli mutY）编码 A/G 特异的腺嘌呤DNA糖基化酶（A/G-specific adenine DNA glycosylase）,腺苷糖基化酶基因MUTYH是人类碱基切除修复（base excisionrepair,BER）系统的重要组成部分,在修复细胞内DNA氧化损伤和维持DNA复制保真性方面具有重要意义。人类MUTYH基因具有众多的转录本,主要转录本α、β、γ是在外显子一区域内选择性剪切产生的。MUTYH这三种转录本主要产生两种亚型蛋白,即MUTYH1型蛋白和MUYTH2型蛋白。MUTYH1由α转录本产生（～60 kDa）,在其N端含有线粒体定位信号（mitochondrial targeting signal,MTS）,主要定位在线粒体内。MUTYH2（CCDS41322.1）主要由β和γ转录本产生（～57 kDa）,在C端含有核定位信号（nuclear localization signal,NLS）,但在N端没有线粒体定位信号,因而特异性分布于细胞核内。我们实验室前期发现人类MUTYH基因第15内含子区域含有一个AluYb8转座元件插入的多态性。根据AluYb8插入的多态性人类个体MUTYH存在三种基因型:纯合插入型（Presence/Presence,P/P）、杂合插入型（Absence/Presence,A/P）、纯合缺失型（Absence/Absence,A/A）。进一步分析发现,MUTYH AluYb8插入与携带者血细胞MUTYH1蛋白表达降低相关。不同基因型细胞中,MUTYH总的转录本和α型转录本的表达没有显著差异,但在P/P基因型个体细胞中MUTYH1蛋白的表达显著低于A/A型和A/P型个体的个体细胞。为了深入研究MUTYU基因AluYb8插入变异选择性抑制MUTYH1蛋白表达差异的机制,本研究主要完成了以下工作:1.采集MUTYU基因AluYb8插入不同基因型个体的胃粘膜组织样本,分析确认AluYb8插入介导MUTYH1的表达抑制不限于血细胞,在携带者机体细胞中普遍存在。2.体外培养细胞与组织样本的分析显示,MUTYHAluYb8插入序列的转录表达在P/P、A/P和A/A基因型细胞中未见明显差异。3.利用绿色荧光蛋白（GFP）报告系统PEGFP-N1质粒,重组MUTYH基因α、β和γ转录子的5’-UTR。选择人源性MUTYH P/P、A/P及A/A基因型细胞株,分别转染α、β或γ转录子5’-UTR与PEGFP-N1融合质粒。分析发现,在三种基因型的细胞中,α、β和γ转录子5’-UTR融合质粒的GFP mRNA表达无明显差异。4.在P/P基因型细胞中,β和γ转录子5’-UTR融合质粒GFP蛋白表达正常,而α转录子5’-UTR融合质粒的GFP蛋白表达受到明显抑制;在A/P及A/A基因型细胞,重组了 α、β和γ转录子5’-UTR融合质粒GFP蛋白的表达无明显差异。5.绿色荧光蛋白重组质粒转染原代培养人成纤维细胞表达结果也显示,在MUTYH PP基因型细胞中,α转录子5’-UTR序列融合质粒的绿色荧光蛋白表达显著下调。结论:人类MUTYH基因AluYb8插入变异于蛋白质翻译水平选择性抑制MUTYH1亚型蛋白的表达,其调控分子是否涉及ncRNA有待深入探讨。