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新型生物可降解高分子材料聚谷氨酸(Polyglutamic acid,PGA)及其衍生物作为药物载体的应用研究近年来引起药学工作者的关注。微球作为一种新颖的缓/控释给药系统,具有可事先设计给药剂量、控制药物释放,降低药物毒性等优点。本文首次以聚谷氨酸乙酯(Ethyl PGA)为微球载体材料,以抗肿瘤药依西美坦为模型药物,制备了生物可降解型 Ethyl PGA 缓释微球,主要研究内容及结果如下: 1、以生物合成的聚谷氨酸为原料,以 HCl 为催化剂,酯化合成了聚谷氨酸乙酯。考察了不同催化剂浓度、不同物料配比、反应时间以及吸水剂对生成酯的产率的影响。确定最佳反应条件:HCl 浓度 5mol.L-1,乙醇用量为 20mL/gPGA,反应时间 4-5h,CaO 为吸水剂。产物通过元素分析、紫外、红外、核磁共振等技术确证其结构。证明为 PGA 侧链部分酯化的产物。取代度为 59.70%,分子量为 24KDa,具有良好的脂溶性。药理学研究表明具有良好的生物相容性和生物可降解性。 2、选用依西美坦为模型药物,采用 O/W 型乳剂,以 Ethyl PGA 为囊材,二氯甲烷为油相,明胶为乳化剂,乳化-溶剂挥发法制备了依西美坦缓释微球。双波长吸收倍率法测定微球的载药量和包封率。光学显微镜和电子扫描显微镜下观察,微球形态圆整,表面光滑。并采用中心复合设计法对微球的制备工艺进行了优化,以油水相比、Ethyl PGA 浓度、乳化剂浓度、搅拌速率及依西美坦浓度为影响因素,以微球平均粒径、跨距、载药量、包封率及收率为衡量指标。考查了各个衡量指标与影响因素之间的响应关系。确定了微球之间的最佳制备工艺为:油水相比为1/10,囊材浓度为0.04～0.05g.mL-1,乳化剂浓度0.6%,转速1100r/min左右。制备的微球形态圆整,表面光滑,流动性好。粒径范围较窄,88.80%微球直径在 9.0～18.0μm 之间。制得微球的平均粒径为 13.78±3.8μm,跨距span=0.58,载药量为 14.56%,包封率为 72.20%,收率为 81.14%。 3、动态透析法研究了Ethyl PGA 依西美坦微球体外释药情况。分别用pH7.4磷酸盐缓冲液和0.5%十二烷基硫酸钠溶液作为释放介质。结果表明:Ethyl PGA i<WP=8>依西美坦微球在pH7.4磷酸盐缓冲液释放可达15天,累积释药量约80%,T1/2为5.5天,释药方式可能为扩散和溶蚀相结合释药。证明了Ethyl PGA用作缓释载体材料的可行性。