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机体药物效应(drug response)是药物进入机体内引起代谢反应和生物效应，此效应存在个体间差异，对于个体差异大的药物，提倡个体化用药。而个体化用药的前提是定量发现导致效应不一致的个体化因素和随机变异。个体效应由4部分构成，包括群体效应(TypeEffect)、协变量效应(CovEffect)，个体间随机效应(Inter-RanEffect)，个体内随机效应(Intra-RanEffect)。
IRi=TypeEffect+CovEffecti+Inter-RanEffecti+Intra-RanEffecti(i=1,2，…N)
为从定量角度回答有关个体效应的问题，需要基于模型化的研究，用参数表达结果；由于参数估算过程的复杂与抽象，需要形象化和可视化分析，用图形化表达结果；而研究结果的应用和推广，预测未知对象的个体效应，即为模拟化表达。实际上模型化、图形化和模拟化紧密相连，是总结与应用的过程。
本研究首先厘清概念、阐明设计、确定模型，再通过基于模型化与图形化方法，定量获取安妥沙星和丹参酚酸B在药物代谢、药效反应两方面的个体效应，并以定量参数和图形表达结果，全面、直观地阐释非线性混合效应模型和线性回归模型的模拟预测价值。由于个体效应分析与预测对个体化用药十分有用，也是我国中医药的精髓，即所谓“辩证施治，随症加减”，因此探索个体效应的模型化、模拟化与图形化联合分析方法及其应用研究，具有重要意义。
一、安妥沙星个体代谢反应的模型化与图形化联合分析
目的：建立安妥沙星单次和多次给药在健康志愿者中的群体药代动力学模型及其图形化描述，探讨个体因素对代谢反应的影响因素。
方法：单次给药12位受试者口服300，400或500mg安妥沙星片，两次给药间隔（洗脱期）为1wk。服药0.33、0.66、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48、72h于上肢肘窝静脉取血3mL。多次给药24位受试者口服200和400mg。给药后0.5、1、2、3、4，6、8和12h进行从上肢肘窝静脉处采血4mL。在第2天、3天、4天给药前取血1次，测定谷浓度；第5天用药后，按第1天给药连续采血样。两次给药间隔（洗脱期）为10天。具有预测功能的群体药代动力学模型用参数及其图形化表达，并采用1000次非参数Bootstrap法进行模型验证。
结果：安妥沙星在健康志愿者中符合一房室迟滞吸收模型，药物表观清除率(CL)、分布容积(Ⅴ)、吸收速率常数(Ka)和滞后时间(ALAG)的群体典型值分别为6.63L/h、0.76L、0.052h-1、0.171h。体重和多次给药对清除率(CL)有影响，多次给药和体重大于60kg者，清除率减慢。Bootstrap验证过程中，具有预测模拟功能的群体模型稳定，模型参数值与1000个Bootstrap验证数据集参数中位值接近。
结论：群体药代动力学最终模型对个体药代参数做出精确的估计，多次给药和体重对表观清除率有显著影响，建议临床按公斤体重给药可能更为合理。
二、安妥沙星暴露与QTc个体化关系的模型化与图形化联合分析
目的：建立群体PD模型及其图形化描述，评价安妥沙星体内药物暴露水平与QT/QTc关系模型及其影响因素，为TQT试验设计及个体化反应预测提供依据。
方法：24名分别给予200和400mg，间隔清洗期为1wk，给药后0.5、1、2、3、4、6、8和12h，从上肢肘窝静脉处采血4mL，在相应时间段描记EKG。通过在校正QT线性模型、校正QT的Emax模型、两步法线性模型中优选和图形化描述，最终获得具有预测、模拟功能的模型。
结果：群体一步法线性模型能较好地描述安妥沙星血浓度和QTc关系；具有预测模拟功能的模型参数提示，QTc基线E0典型值为397ms(95％ CI392.9-402.6)，斜率SLOB0.824(95% CI0.2365-1.5362)，校正指数BETA为0.437(95% CI0.4018-0.4966)。性别、血糖、甘油三酯、总蛋白作药效学参数的重要协变量，其中性别和血糖对基线有影响，血脂对斜率有影响，血脂和总蛋白对BETA有影响。
结论：由于暴露与QT/QTc之间关系存在较多影响因素，TQT试验设计和临床个体合理用药时，应加以注意。
三、丹参酚酸B个体内药量的模型化与图形化联合分析
目的：建立线性回归模型及其图形化描述，采用1-4个时点的回归方程估算丹参酚酸B药时曲线下面积(AUC0-24h)和达峰浓度（Cmax），为个体化用药提供生物标志物。
方法：采用3交叉的拉丁方设计，每个周期间隔时间为1wk，9名男性健康受试者分别用丹酚酸B200，300，400mg5%葡萄糖注射液250mL，静滴给药，1h滴完。采用HPLC-UA方法检测受试者血中丹参酚酸B镁（丹参多酚酸盐的有效成分）的浓度，以7h内血药浓度数据建立有限采样回归数学模型。应用Jackknife法验证回归模型的准确性，应用绝对预测误差(APE)，误差均方及图形检测作为模型评价依据。
结果：用不同组合的1-4个血药浓度数据，通过多元线性回归方法建立有限采样模型，2-4点完全可以作为生物标志物去预测体内药量或暴露程度。Jackknife方法验证结果显示，AUC0-24h用一个时点，27例数据中有8(29.6%)的绝对误差超过15%，采用2，3，4个时点建模预测的结果较好，27例中所有预测结果的APE均在15%以内；Cmax用一个时点，27例数据中有3(11.1%)的绝对误差超过15%。采用2，3，4个时点建模预测结果也较好，27例中分别有2(7.4%)、2(7.4%)和1(3.7%)例预测结果的APE超过15%。
结论：2-4个血药丹参酚酸盐浓度可作为生物标志物，较准确地预测AUC0-24h和Cmax，从而方便地指导个体用药。