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研究目的本研究采用慢性不可预知性应激(chronic unpredictable stress,CUS)制备大鼠抑郁模型,并伴随进行规律性运动和氟西汀(fluoxetine,Flu)干预,从整体行为学表现、海马神经元损伤、神经营养通路重要分子表达水平多个方面,研究运动及其与氟西汀联合使用的抗抑郁效果,并探讨其可能的机制,为运动提高身心健康,丰富抑郁症的治疗手段提供理论依据。研究方法65只雄性SD大鼠,安静饲养适应环境3天后进行1周适应性跑台训练,挑选出56只大鼠(淘汰不愿意进行跑步的动物),根据体重,均衡分为Control组、CUS组、Flu组、小强度跑台运动组(low intensity treadmill running,LIR)、中等强度跑台运动组(moderate intensity treadmill running,MIR)、Flu+LIR组和Flu+MIR组。除Control组外,其余各组大鼠均接受为期4周的慢性不可预知性应激刺激。Flu组、Flu+LIR组、Flu+MIR组每次应激前1h灌胃给予氟西汀(10mg/kg/day,给药体积2ml/kg,1次/日),其余组大鼠灌胃给予相应体积的生理盐水。LIR组和Flu+LIR组、MIR组和Flu+MIR组大鼠每天上午分别进行小强度、中等强度跑台训练。采用巧克力牛奶快感缺乏实验、开场实验、新奇抑制摄食实验,并测定每周体重,观察运动、氟西汀对CUS大鼠行为学表现和体重增长的影响;应用免疫组织化学法和western-blotting法,检测运动和氟西汀对CUS大鼠海马神经元形态、结构、数目,海马神经细胞微管相关蛋白-2C(MAP-2C)及神经营养通路重要信号分子细胞外信号调节激酶(ERK)、磷酸化ERK(pERK)、脑源性神经营养因子(BDNF)、VGF(一种神经肽,非缩写形式)蛋白表达的影响。研究结果(1)行为学研究CUS明显使大鼠巧克力牛奶偏嗜度下降、开场活动减少、新奇环境中的摄食潜伏期延长;氟西汀可以明显对抗上述改变。慢性应激伴随进行运动具有与氟西汀一致的抗抑郁样作用。(2)体重变化CUS显著抑制大鼠体重的增长,Flu,Flu+MIR、Flu+LIR均未能改善CUS大鼠体重增长的缓慢。MIR、LIR能够改善CUS大鼠体重增长缓慢的情况,每周体重与CUS组相比没有显著性差异。(3)神经生物学研究①免疫组织化学研究CUS破坏了大鼠海马神经元正常的形态结构,减少大鼠海马CA1区锥体细胞数量。Flu、MIR、Flu+MIR和Flu+LIR均能够对抗海马神经元的应激性损伤和CA1区锥体细胞数量的减少。Flu对抗CUS大鼠海马CA1区锥体细胞数量减少的作用分别显著优于MIR和LIR。②western-blotting研究CUS显著下调海马MAP-2C、pERK、BDNF和VGF的表达,Flu、MIR、Flu+MIR和Flu+LIR,均能够显著改善这种情况。Flu+LIR显著上调CUS大鼠海马pERK和BDNF的表达,未能明显上调MAP-2C和VGF的表达。对CUS大鼠海马pERK表达的上调,MIR、Flu+LIR显著优于LIR。对CUS大鼠BDNF表达的上调,Flu+MIR显著优于Flu或者MIR的单独干预;Flu+LIR显著优于LIR的单独干预。研究结论(1)成功制备大鼠慢性不可预见应激抑郁模型,其较好地模拟了人类抑郁症的行为特点:CUS大鼠出现快感缺乏、自发活动下降、摄食潜伏期延长的抑郁样行为表现和体重增长缓慢的躯体症状。(2)运动对CUS大鼠具有与抗抑郁药氟西汀一致的抗抑郁行为学效应。(3)运动抗抑郁作用可能与以下因素有关:①保护抑郁模型大鼠海马神经元形态结构;②阻止锥体细胞数量的减少;③上调海马MAP-2C表达;④上调海马BDNF及其相关的神经营养通路重要信号分子pERK和VGF的表达。这有利于保护应激状态下海马结构和功能的进一步被破坏,促进神经营养和神经可塑性。(4)运动能够增强氟西汀的神经营养作用。