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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性疾病。至今为止,比较确定的有4种基因突变与A D的发生发展有关,分别是淀粉样前体蛋白基因(Amyloid precursor,APP)、早老素1基因(Presenilin1,PSEN1)、早老素2基因(Presenilin2,PSEN2)和载脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOE)基因。其中,前3种基因与家族性AD(familial Alzheimer’s disease,FAD)相关,而APOEs4与晚发性AD(Late-onset Alzheimer’s disease,LOAD)相关。流行病学研究提示42-68％的LOAD病例没有APOEε4等位基因,提示还有其它遗传因素和环境因素在LOAD的发病中起作用。近年来,研究人员做了多方努力来揭示遗传因素在AD发病中的作用,其中10q21-10q25区域是研究的热点。此区域中包括胰岛素降解酶基因(Insulin degrading enzyme gene,IDE)和钙稳态调节蛋白1基因(calcium homeostasis modulator1,CALHM1)。目前这两个基因是否与AD发病相关尚存在争议,各个不同的研究中心得出的结论也不一致,在中国人群中IDE与AD关系的报道较少,CALHM1与AD相关研究尚未见报道。
本研究利用限制性片段长度多态性方法对198例AD患者及189例正常对照者的IDE8(rs4646958)、IDE9(rsl887922)、CALHM1-P86L(rs2986017)3个位点进行分析,结果发现:IDE8位点A/T基因型的频率在AD组中为13.6％,在对照组中为5.8％,其中T等位基因频率在AD组和对照组分别为6.8％和2.9％。两组等位基因频率比较存在显著性差异(P=0.012)。进一步运用精确Logistic回归进行多因素分析后,提示上述结果受到APOEε4基因型的影响(P=0.005)。遂进一步按APOEε4基因型进行分层分析,在APOEε4(+)者中,AD组和对照组等位基因频率比较存在显著性差异(P=0.041),在.APOEε4(-)者中,AD组和对照组等位基因频率没有明显差异(P=0.596)。
IDE9(rs1887922)T/C基因型的频率在AD组中为19.2％,在对照组中为8.5％,其中C等位基因频率在AD组和对照组分别为11.1％和4.8％。两组等位基因频率比较存在显著性差异(P=0.001),结果不受年龄、性别和APOEε4基因型的影响。
在对CALHM1-P86L位点进行分析后,我们在AD组发现了14位杂合突变(CT)携带者,在正常对照组中发现了1位杂合突变携带者。C/T基因型的频率在AD组中为7.1％,其中C和T等位基因频率分别为96.4％,3.6％。C/T基因型的频率在对照组中为0.5％,其中C和T等位基因频率分别为99.7％,0.3％。C和T等位基因频率在两组中比较存在显著性差异。
综上,本研究表明:
1.在中国大陆人群中,IDE8位点(rs4646958)突变在APOEε4(+)者中与AD发病相关,而在APOEε4(-)者中与AD发病不相关。我们推测IDE8 A/T突变可能不是中国大陆人群AD发病的独立风险因素。
2.IDE9位点(rs1887922)突变可能是中国大陆人群AD的风险因素。
3.CALHM1-P86位点(rs2986017)突变可能是中国大陆人群AD的风险因素。