【摘 要】
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帕金森氏病（Parkinson’s Disease,PD）是一种严重危害中老年人健康的慢性神经退行性疾病,给社会带来了沉重的经济负担。已有研究表明,单胺氧化酶B（monoamine oxidase-B,MAO-B）参与了帕金森氏病的发生和发展,通过药物抑制单胺氧化酶的活性可改善PD患者的症状。目前,已成功上市MAO-B抑制剂有雷沙吉兰、司来吉兰和沙芬酰胺,这些药物可提高多巴胺水平,在缓解PD症状方
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帕金森氏病（Parkinson’s Disease,PD）是一种严重危害中老年人健康的慢性神经退行性疾病,给社会带来了沉重的经济负担。已有研究表明,单胺氧化酶B（monoamine oxidase-B,MAO-B）参与了帕金森氏病的发生和发展,通过药物抑制单胺氧化酶的活性可改善PD患者的症状。目前,已成功上市MAO-B抑制剂有雷沙吉兰、司来吉兰和沙芬酰胺,这些药物可提高多巴胺水平,在缓解PD症状方面表现出比其他药物更有利的安全性。然而,这类药物的选择性问题引发了肝脏毒性和“奶酪效应”等副作用,阻碍了其在医学上的进一步应用。因此,开发新颖的、高活性和副作用小的选择性MAO-B抑制剂具有重要的研究意义。本课题通过采用基于片段的药物设计策略来将雷沙吉兰与疏水性片段连接起来,设计了一系列1-（丙-2-炔-1-基氨基）-2,3-二氢-1H-茚-4-硫醇衍生物作为hMAO-B抑制剂。在所合成的31种化合物中,化合物K8和K24表现出很好的hMAO-B抑制活性和对hMAO-A的选择性,其活性和选择性明显优于阳性药物雷沙吉兰和沙芬酰胺。体外研究表明,K8和K24对神经组织细胞无毒,并且它们对活性氧（reactive oxygen specie,ROS）的形成有相当大的作用,具有潜在的神经保护活性。进一步的小鼠行为学测试表明,这两个化合物对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP）诱导的PD模型小鼠具有良好的治疗作用。所有这些实验结果均表明,化合物K8和K24可作为有希望的候选药物用于PD治疗的进一步研究。
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