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胰腺癌是全球性肿瘤相关死亡的主要原因之一。已知一些引起遗传性综合征的基因种系突变可导致家族性胰腺癌,然而散发性胰腺癌的遗传易感因素仍未完全阐明。拷贝数变异(CNV)和单核苷酸多态(SNP)是两种常见的基因组遗传变异,是决定复杂性疾病易感性的重要遗传因素。本研究结合全基因组和候选基因分析策略,寻找与散发性胰腺癌易感性相关的CNV和SNP。首先,我们运用SNP芯片筛查比较了25个胰腺癌病例和25个对照外周血淋巴细胞DNA CNV的差异,然后选择有潜在关联的CNV在大样本量的胰腺癌病例(n=1027)和对照(n=1031)中进行验证。CNV用实时定量PCR方法分析,CNV与胰腺癌易感性的关联以logistic回归模型计算的比值比(OR)和95%可信区间(CI)表示。我们发现位于染色体6q13的CNVR2966.1与胰腺癌易感性显著相关：与2拷贝基因型比较,1拷贝基因型的OR值为1.31(95%CI=1.08-1.60；P=0.007)。CNVR2966.1为具有一致断点的10379核苷酸的插入/缺失变异,精确断点为chr6：74648791-74659169。荧光素酶报告基因和环状染色质构象捕获实验显示,在CNVR2966.1序列中存在一个与CDKN2B上游功能序列相互作用的激活调控元件,对CDKN2B有远处调控作用。胰腺组织CDKN2B RNA分析表明,2拷贝基因型携带者的表达水平显著高于1拷贝和0拷贝基因型携带者。我们开展两阶段的全基因组关联研究,探讨与胰腺癌易感性相关的SNP。全基因组筛查阶段包含981个病例和1991个对照,验证阶段包含2603个病例和2877个对照,该研究原始报告已发表(Wu et al, Nat Genet2012)。本研究运用新的分析策略对全基因组筛查数据进行进一步分析。我们选择与胰腺癌发生发展密切相关的10个基因即TP53、KRAS、CDKN2A、SMAD4、MAP2K4、BRCA2、MEN1、STK11、PALLD和APC,分析了位于基因及上游10kb范围的SNP及其与胰腺癌易感性的关联。对有潜在关联(P<0.05/假阳性报告概率<0.20)的SNP进行独立验证。我们发现2个新的胰腺癌易感位点即位于BRCA23’非编码区(3’UTR)的rsl1571836和位于MAP2K4内含子的rs12939944。前者呈隐性遗传模式与胰腺癌发病风险增加相关(OR=1.30,95%CI=1.14-1.47；P=7.64×10-5),而后者呈显性遗传模式与胰腺癌发病风险降低相关(OR=0.82,95%CI=0.74-0.91；P=1.08×104)。我们运用生化实验分析了这两个SNP的功能,结果表明rs11571836G等位基因介导的荧光素酶表达活性和胰腺组织BRCA2RNA表达水平显著低于rs11571836A等位基因；而rs12939944CC和TC基因型携带者胰腺组织MAP2K4RNA水平显著低于TT基因型携带者。总之,本研究发现位于6q13的CNVR2966.1以及位于BRCA2和MAP2K4的SNP可能是胰腺癌的遗传易感因素。