背景：糖尿病是当前严重的全球性公共健康问题，其发病率近年来逐年上升，在中国成年人总体发病率达到了9.7%，由糖尿病所导致的并发症可致残致死,对人们的健康危害巨大。2型糖尿病的发病原因尚未完全阐明，目前公认其不是单一疾病，而是复合病因引起的代谢紊乱综合征。在诸多病因中，饮食因素占有十分重要的位置。高脂饮食导致的肥胖啮齿类动物模型经常用来研究糖尿病的发病机理，但是有研究显示即使相同基因背景的动物如Wistar大鼠经过高脂饮食干预之后也会出现不同的表型—肥胖型和肥胖抵抗型。代谢组学技术能对生物流体内的代谢产物和代谢中间物进行定性定量分析，发现由疾病过程引起的代谢异常，帮助人们更好的理解病变过程及机体内物质的代谢途径，还有助于疾病的生物标记物的发现和辅助临床诊断的目的。高脂饮食导致的肥胖型2型糖尿病方面的研究已有大量的文献报道，但是非肥胖型2型糖尿病的研究还比较少。本研究对Wistar大鼠进行高脂饮食干预16周，建立了一套基于GC-MS技术的代谢组学分析方法，对肥胖抵抗大鼠血清、尿液进行代谢指纹分析，筛选生物学标记物，用于研究高脂饮食导致的肥胖抵抗Wistar大鼠模型的物质能量代谢特点。大鼠血清、尿液经样品前处理之后进行GC-MS分析，采集的数据经过峰匹配、归一化校正、正交信号校正技术（OSC）滤噪后进行多变量分析，寻找差异代谢物，以对非肥胖型2型糖尿病等代谢性疾病的的发病机理有更深入的了解。目的：建立基于GC-MS技术的代谢组学分析方法，研究高脂饮食干预的肥胖抵抗Wistar大鼠模型的物质能量代谢特点，寻找大鼠血清、尿液差异代谢物，以对肥胖抵抗型2型糖尿病等代谢性疾病的的发病机理有更深入的了解。方法：选用Wistar大鼠，建立肥胖抵抗动物模型，并通过高脂饮食干预。采集尿液、静脉血，测定血清生化指标、计算胰岛素抵抗指数、并对尿液、血清进行代谢组学分析，比较两组间代谢物的差异。结果：Wistar大鼠在高糖高脂饮食饲养16周后，与基础饲料组相比,体重未发生显著变化，但血糖、胰岛素、低密度脂蛋白、总胆固醇显著升高（4.19±0.47vs6.48±1.16，4.29±0.58vs6.20±1.35，0.33±0.06vs1.34±1.01，1.55±0.18vs3.60±2.21），而高密度脂蛋白、甘油三酯则显著下降（0.77±0.11vs0.47±0.25，0.68±0.15vs0.42±0.17）。尿液中除羰基戊二酸（RSD=11.77%）外,其它14种代谢物的相对标准偏差（RSD）均在10%以内，R2Y和Q2值分别为0.929和0.905。与对照组相比,肥胖抵抗组大鼠尿液中能量代谢过程的相关代谢物羟基乙酸、苏氨酸、丝氨酸、丁二酸、延胡索酸、2，3-二羟基-丁酸、苹果酸、羰基戊二酸减少，同时与肠道菌群代谢相关的代谢物对羟基苯甲酸、葡萄糖醇、反式乌头酸、果糖、葡萄糖、肌醇含量也明显减少。血清中糖酵解产物丙酮酸降低，三羧酸循环的中间代谢物柠檬酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸减少，尿酸增加，脂肪酸、氨基酸代谢异常。结论：高脂饮食干预16周之后，肥胖抵抗组大鼠高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇等生化指标、胰岛素抵抗指数等发生改变。能量代谢过程中的主要代谢物发生异常，基于GC-MS的代谢组学分析方法能较为全面的反应能量代谢状况，该发现对饮食导致的肥胖抵抗型2型糖尿病发病机理的研究有重要意义。