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药物骨架体系的释放机理主要有扩散、溶蚀、膨胀或两种以上机制共同作用。以扩散控制为主的骨架体系,药物释放呈现先快后慢模式,可用Higuchi方程描述;而以溶蚀控制为主的骨架体系,药物可达近零级释放。若以幂指数方程(Peppas方程)来表征,其幂指数n值一般介于0.45~1.0,鲜有n值大于1.0的报道。在前期研究工作中,曾发现基于骨架体系的“S”型释放现象,即先慢后快释放模式,该类型释放在口服定时与定位给药方面具有应用潜力。但由于所研究对象果胶/氯化钙骨架机械强度较差,限制了其应用潜力,并且由于单纯果胶骨架较为脆弱,在对释放与溶蚀特征的表征过程中存在较大的偏差。本文在果胶/氯化钙骨架体系中引入羟丙甲纤维素(HPMC),以增强骨架强度,研究其“S”型释放特征与释放机理,拓展其应用潜力。主要研究内容与结果如下:
1、“S”型释放现象的验证与表征:以HPMC、果胶、氯化钙为骨架材料,制备吲哚美辛骨架片。由于果胶和氯化钙的交联作用,药物释放呈现典型的“S”型,用幂指数方程表征吲哚美辛自HPMC/果胶/钙骨架中的“S”型释放曲线,得幂指数n值大于1.0。该发现拓展了幂指数方程的应用范畴。当HPMC/果胶/氯化钙组成为100mg/100mg/100mg时,其扩散指数n值可达1.25,并且该骨架片具有约4.5 h的时滞,可满足择时或定位给药的要求。果胶/氯化钙用量比以及果胶/氯化钙总量是影响“S”型释放的两个主要因素,调节骨架材料的处方组成,可获得不同的“S”型释放特征。
2、“S”型释放机理研究:通过测定骨架溶蚀失重与果胶释放速率,对该在体交联体系的溶蚀特征进行了考察。该骨架的溶蚀亦呈“S”型,溶蚀与释放有较好的相关性,表明“S”型释放为溶蚀控制释放机制。骨架吸水试验表明,钙交联体系的水化速率明显低于不含钙的HPMC/果胶骨架,提示钙交联导致骨架水化速率减小是释放延滞的原因之一。
3、“S”型释放体系的优化:选择果胶/氯化钙用量比(X<,1>)及总用量(X<,2>)作为因素,以骨架释放的K、n及释放10%时间(T<,0.1>)作为指标进行星点设计,考察因素对“S”型释放特征参数的影响,并优化处方。结果表明以三次多项式拟合相关系数较高,拟合优度较佳。优化方程具有较佳的预测性。经优化的处方为吲哚美辛25 mg、HPMC100 mg、果胶100 mg、氯化钙100 mg,其“S”型释放特性参数K、n、T<,0.1>分别为0.01535、1.2539、4.5 h。
4、影响骨架中药物释放因素考察:由于磷酸盐与钙离子形成不溶性盐,磷酸盐不宜作为释放介质。采用枸橼酸盐为释放介质,pH值增加释放有加快趋势。释放介质中离子强度增加,药物释放加快。当钠离子浓度高于0.5%(0.077 M)时,不宜作为释放介质应用。另外,当骨架片硬度在85~105 N之间,对骨架的“S”型释放模式几乎无影响。在模拟人体胃肠道环境中的释放表明,骨架片在胃、小肠段药物释放率<9%,大部分药物在结肠部释放。该骨架体系在结肠定位方面具有潜在的应用价值。
5、稳定性研究:通过影响因素、加速试验、长期留样试验,表明该骨架对湿较敏感,其易湿性成为制约骨架质量稳定的最关键因素。加速与长期试验结果说明,骨架在铝铂密封包装的条件下,其质量在6个月内保持稳定。
6、药动学研究:建立了反相高效液相法测定狗血浆中吲哚美辛浓度。按三周期交叉实验设计进行试验,口服吲哚美辛原料药、HPMC/果胶骨架片、HPMC/果胶/氯化钙骨架片。原料药的T<,max>、C<,max>、T<,1/2>和AUC<0-∞>分别为0.78 h、2067.85ng/ml、0.37 h和7276.60 ng·h/ml;HPMC/果胶骨架片的T<,max>、C<,max>、T<,1/2和AUC<,0~∞>别为1.33 h、335.36 ng/ml、3.45 h和6590.69 ng·h/ml:HPMC/果胶/氯化钙骨架片的T<,max>、G<,max>、T<,1/2>和AUC<,0~∞>分别为4.79 h、123.26 ng/ml、7.91 h和3129.72ng·h/ml。间接提示吲哚美辛HPMC/果胶/氯化钙骨架片达到了延滞药物释放的目的,具有潜在的结肠定位性。