剂量探索研究是临床试验的早期阶段,多为Ⅰ、Ⅱ期,旨在通过小至中等大小样本的健康志愿者了解药物的药代动力学信息,确定药物的最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)及剂量反应关系,并为下一步的临床试验确定起始剂量。而这个起始剂量的确定将在很大程度上影响到后期临床试验的成功与否。新药的开发是很昂贵的,后期临床试验的失败将会给制药公司带来严重的经济损失,且临床试验是以人为研究对象,因此研究者必须考虑到伦理的要求,且要以较快的速度及最大的把握对药物的疗效和安全性做出科学的分析和判断,尽可能多的将受试者分配到安全有效的剂量组,既能使受试者最大程度获益,又可缩短研究周期、使有效药物尽早扩大应用,及早淘汰无效或者疗效较差的药物,所以采用一种较好的早期临床试验设计方法非常关键。而适应性设计方法就可以达到上述的要求,适应性设计(adptivedesign,AD)是指在临床试验开始后,根据试验中已经积累的信息,动态修改试验设计的某些方面,而不破坏试验的有效性、科学性和完整性的一种试验设计。适应性设计临床试验涉及研究内容很多,包括调整样本量、调整组间治疗分配比例、增加治疗组、试验总体设计的调整、统计检验方法的变更、临床试验结果变量的改变及试验目的的变化等。传统的剂量探索临床试验设计是把病例在各剂量组间平均分配或按一定比例分配,按方案设计的样本量做完整个试验,在试验期间不允许修改试验设计。因此,近年来适应性设计因其操作过程灵活而受到广大统计学家及临床试验研究者的广泛关注,但在实际生活中却很少得到应用。适应性设计的理论及实践还处于不成熟的阶段。本课题利用计算机模拟技术、针对适应性设计在剂量探索临床试验中的若干问题展开探索与研究,主要涉及侧重于单药安全性的设计方法、同时考虑单药的安全性和有效性的设计方法、考虑联合用药的设计方法三个方面,具体内容包括:1.对侧重于单药安全性的最佳设计方法进行了研究,包括参数方法及非参数方法,研究结果显示:连续重新评估方法(continual reassessment method,CRM)法可以比传统方法更准确的估计出MTD,还可以节省很多的样本量,除了操作稍微麻烦一点之外,其优越性是不容否定的,因其可以充分利用试验前的信息,使得该方法误差较小,再加上模型的运用,可以使数据分析者在得到一组病例的反应信息之后,即可纳入并更新模型,根据计算结果以确定下一组病人所该使用的剂量水平,使得临床过程更为省时、高效,只是这种方法对统计者有较高的要求,且依赖于数学模型的选取。2.对同时考虑单药的安全性和有效性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的适应性设计方法进行了研究,本研究主要考虑了试验结果是二元两分类变量的情况,对都是以贝叶斯思想为基础的比值法和平衡法进行了试验模拟,并对结果进行了对比,结果显示比值法要比平衡法相对保守,在剂量比较超毒性的情况下,能以较高的概率提前终止试验,在毒性概率较低的情况下,两者表现情况近似,在毒性概率一直增加,而有效性概率先增后减的情况下,平衡法表现较好,能以较高的概率选定最佳剂量,并在此处分配较多的病例。两种方法都是以贝叶斯的思想为基础的,都能较好的拟合实验前的先验信息及实验过程中所得到的信息,但理论基础却又不同,相比之下,平衡法里面掺合了更多的人为因素,对临床医生知识的依赖性比较强,使用时可根据具体情况来选取设计的方法。3.在合并用药的剂量探索研究中,本研究引入了Copula回归模型,用其拟合二维数据及两药之间的联合作用,并得到两药的联合毒性概率,本研究同时对Copula回归法和经典的CRM法做了试验模拟,结果显示:Copula回归法能以较高的概率估计出MTD,在MTD附近分配较多的病例,且出现的毒性反应事件也比较少,相对来说更安全保守一些,特别是当所有的剂量组合都超毒性的时候,Copula回归法能较早的终止试验,避免更多的人暴露在毒性较高的剂量下。也就是说,Copula回归法可以很好的处理二维数据及两种药物之间的交互作用,有效的获得两种药物的联合毒性概率;在确定下一组受试者所用剂量的时候可以充分利用前面试验中所获得的所有信息,把较多的病例分配到接近真实MTD的剂量水平处,并能在试验安排不合理的情况下,及时终止试验,缩短试验周期并节约样本含量。4.研究结果发现,贝叶斯思想可以在剂量探索临床试验中得到很好的应用,不仅能提高试验效率,还能使受试者在试验中最大程度地获益。综上所述,基于贝叶斯思想的适应性设计方法在模拟试验中得到了较好的结果,有望在剂量探索临床试验中得到广泛的应用,但统计方法较为复杂,对统计学家及临床医生都有较高的要求。