背景:据世界卫生组织统计,肺癌在全球癌症新发病例数中排第二,死亡率排第一。2020年全球肺癌新发病例超过220万,死亡人数接近180万。肺癌分为两大类:非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）,其中NSCLC约占85%。而非小细胞肺癌又分为三大类:腺癌（约40%）、鳞状细胞癌（25%～30%）和大细胞癌（5%～10%）。目前治疗肺癌的手段有手术切除,化学治疗,靶向治疗,免疫治疗等。其中,靶向治疗是目前最有研究前景的手段之一,根据肺癌患者不同的基因突变情况,使用对应的靶向药物,可以有效延长患者的生存期,比起传统的化学治疗毒性更小治疗效果更好。但目前靶向治疗针对的靶点较少,在肺癌基因突变情况十分复杂的背景下,难以涵盖所有患者的治疗。因此,探索未知的肺癌治疗靶点对未来肺癌的治疗有十分重大的意义。研究表明,去泛素化酶与癌症密切相关,作为靶点用于癌症的靶向治疗有很大的应用前景。作为最近几年才被发现的去泛素化酶,关于MINDY-1的研究比较少,其在人体中发挥什么生理功能未有报导。而病人样本数据表明其在肺腺癌中突变的频率非常高,很有可能是调控肺腺癌的因子之一,其研究前景十分广阔。本文利用肺腺癌细胞模型、小鼠移植瘤模型和肺腺癌小鼠模型探索去泛素化酶MINDY-1在肺腺癌中的作用及其影响肺腺癌的机制。目的:探索去泛素化酶MINDY-1在肺腺癌中的作用以及其影响肺腺癌的机制,为肺腺癌的靶向治疗提供潜在的治疗靶点。方法:利用生物信息学方法初步分析MINDY-1在肺腺癌中的突变频率以及突变类型,分析该突变在肺腺癌中是否存在生物学意义并推测MINDY-1作为致癌基因或是抑癌基因。根据生物信息学分析结果,在肺腺癌细胞系中构建MINDY-1敲低、敲除以及过表达的稳定细胞系探索其在肺腺癌中的生理功能。再进一步在小鼠移植瘤模型以及肺腺癌模型中验证其在肺腺癌中的作用。最后再通过MINDY-1敲低、敲除的肺腺癌细胞系探索其影响肺腺癌的机制。结果:首先,通过生物信息学分析,MINDY-1在肺腺癌病人样本中突变频率高达22%,并且以扩增和m RNA表达上调为主,据此推测其可能在肺腺癌中是作为致癌基因存在。其次,在人的肺腺癌细胞系H1299中过表达MINDY-1,结果表明过表达MINDY-1促进细胞的迁移与侵袭能力;在H1299中敲低MINDY-1,细胞增殖速度与迁移能力受到抑制。进一步在H1299和TDCL（小鼠肺腺癌细胞系）细胞中构建MINDY-1/Mindy-1敲除的稳定细胞系,重复上述实验,得到的结果一致:敲除MINDY-1/Mindy-1能够抑制细胞的增殖与迁移能力。随后,在小鼠移植瘤模型中接种Mindy-1敲除的细胞系,结果显示:与对照相比,Mindy-1敲除后皮下移植瘤的生长速度明显受到抑制。另外在肺腺癌小鼠模型中,与感染Mindy-1慢病毒的小鼠的肺部产生更多肿瘤。综上所述,细胞实验和小鼠模型结果显示Mindy-1能够促进肺癌细胞的增殖和肺部肿瘤的生长。随后,探索Mindy-1影响肺腺癌的机制。通过免疫印迹寻找Mindy-1敲低/敲除后所影响的与肿瘤发生发展相关的信号通路,通过检测发现Mindy-1敲低/敲除后,磷酸化的JNK表达上调,并且下游c-Jun的磷酸化水平也上调。鉴于c-Jun在促凋亡过程起着重要的作用,因此,本研究结果初步显示Mindy-1通过调控JNK信号通路抑制细胞凋亡进而促进肺腺癌的发生发展。结论:去泛素化酶MINDY-1在肺腺癌中起着致癌基因的功能,敲除MINDY-1会抑制肺腺癌的发生发展,其可能通过调控JNK信号通路进而影响肺腺癌的发生发展。