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随着全球医药工业的快速发展,世界手性药物市场以前所未有的速度迅猛发展。由于手性药物不同的立体构型会表现出截然不同的生物活性、药理作用及毒理作用,获取高纯度单一对映体手性药物、减少药剂用量是手性药物研究的前沿和趋势,且手性拆分法是获取单一对映体手性药物的重要途径之一。目前,传统的结晶盐拆分法是工业应用最为广泛的手性拆分技术,而药物共晶是由药物活性组分和共晶客体通过非共价键作用形成的多组分晶体,在药物研究领域具有越来越广泛的应用,尤其对于不能形成盐或难于形成盐的手性化合物拆分具有独特的应用优势。本文以第二代喹诺酮类抗菌药氧氟沙星作为研究对象,采用药物共晶技术,系统研究了药物共晶技术实现其高效手性拆分的过程。首先,以廉价易得的酒石酸类衍生物作为共晶拆分客体,通过手性液固共晶过程实现了氧氟沙星在水溶液中的绿色高效拆分,系统考察了客体拆分剂种类、操作时间、手性主体浓度、客体拆分剂用量、温度等操作条件对拆分过程性能的影响。实验结果表明,在氧氟沙星浓度为1.6 g/L,以D-(+)-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)为客体拆分剂时,优先与R-ofloxacin形成共晶,可以得到最大的分离因子为10.49,水相中对映体过量值(ee)为81.8%,而以L-(-)-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)作为客体拆分剂,优先与S-ofloxacin形成共晶,可以得到最大的分离因子为10.78,水相中对映体过量值(ee)为82.3%。以反应结晶的方法制备了各种共晶体,通过结晶前后物料守恒以及PXRD、FT-IR、DSC、TGA等表征手段和DFT理论计算,确定了非对映体共晶对的生成,结果表明氧氟沙星分子上的羧基和客体拆分剂分子上的羧基之间以氢键的方式形成1:1的共晶,并利用材料计算模拟软件Materials Studio的Reflex模块得到了共晶的晶体结构数据。其次,在非对映体共晶拆分过程中,溶剂环境对共晶的溶解性能有很大影响。溶剂的极性不同,会影响共晶与溶剂之间的相互作用,导致非对映体共晶对之间的溶解度差异不同,从而决定了整个拆分过程的分离效率。本文通过向手性液固过程中加入16种不同极性的有机溶剂,探讨了共晶拆分过程的溶剂效应。实验结果表明,当向手性液固体系加入乙腈等强极性溶剂会与水混溶成一相,且无共晶生成无法实现拆分;当加入正辛醇等中强极性溶剂时,会形成液液两相体系,分离效率较低;当加入正己烷等非极性溶剂时,会产生非对映体共晶对并形成手性液液固高效拆分过程。通过Materials Studio软件Blends模块对共晶与正己烷和正辛醇不同极性溶剂之间的混合能进行模拟分析,所得到的大小排列顺序为正辛醇>正已烷,混合能越大代表共晶在溶剂中的溶解性能越好,侧面说明了共晶在正己烷中的溶解度较小且易形成非对映体共晶对,从而形成手性液液固共晶拆分过程。最终确定了正己烷为最佳加入溶剂,在氧氟沙星浓度为1.0 g/L,以D-DBTA为客体拆分剂时,所得到的最大分离因子和ee值分别为5.57和66.06%,与手性液固共晶拆分过程相比(在相同条件下最大分离因子为4.76,ee值为62.77%),拆分效率得到了一定程度的提高。手性选择性是手性拆分过程的重要因素,过程机理的研究对于分离过程的控制和优化具有重要的意义。本文通过组合共晶客体拆分剂(或共客体拆分剂)的方式,系统研究了共晶拆分氧氟沙星过程的手性选择性。考察了不同组合拆分剂种类、拆分剂用量比、操作时间等因素对手性选择性的影响,并结合PXRD、FT-IR和TGA等手段对共晶进行了表征与分析。实验结果表明,当以D-DBTA和L—(—)-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)作为组合拆分剂,其手性选择性发生转变,优先选择与S-ofloxacin结合形成共晶,分离因子为2.455,ee值为41.15%;而以L-DBTA和D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)作为组合拆分剂时,其手性选择性发生转变,优先选择与R-ofloxacin结合形成共晶,分离因子为1.786,ee值为27.10%。与使用单独一种拆分剂相比,两种特定酒石酸类衍生物共晶客体以组合拆分剂方式进行手性氧氟沙星拆分过程,由于两种拆分剂分子间存在的空间效应,会产生手性选择性转变的现象,对于实现手性拆分过程的控制和优化具有一定的指导意义。为了探索药物共晶拆分技术的工业化应用前景,进一步提高手性共晶拆分过程的纯度和收率,采用多级错流共晶和多级逆流共晶操作流程,以实现目标对映体在固相中富集的目的。本文建立了四级错流和逆流共晶分离富集操作过程,首先测定了氧氟沙星-酒石酸衍生物共晶(L-RS共晶)的固液相平衡数据,并通过热力学基础理论确定了其固溶体类型,并对测定的固液相平衡组成进行多项式方程拟合。利用四级操作过程的物料守恒方程和固液相平衡关系拟合方程,并通过流程模拟对四级操作过程中各物料用量及组成进行线性规划求解,得到各级操作变量的理论预测值。最后根据预测结果分别进行四级错流和逆流实验,最终得到的目标产品纯度分别可达到94.3%和95.5%。