研究背景肾综合征出血热(Hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS)是主要由某些鼠类携带传播的布尼亚病毒科汉坦病毒属中不同病毒引起的一类自然疫源性疾病,以发热、出血倾向和肾脏损伤为主要临床特征。本病主要分布于欧亚大陆,但HFRS病毒的传播几乎遍及世界各大洲。该病在我国流行广、病死率高,受其危害也最严重,在我国已有半个世纪的流行史,全国除青海、台湾两省外,均有疫情发生。在中国,HFRS主要由两种类型的病毒引起,一种是汉滩病毒(Hantaan virus, HTNV),另一种是汉城病毒(Seoul virus, SEOV)。汉滩病毒宿主主要是黑线姬鼠,引起的疾病比较严重,而汉城病毒的宿主主要是褐家鼠,症状相对较轻。据统计,世界上90%的HFRS病例都集中在中国。1950年-2010年全国共累计报告发病1,585,435例,全国31个省市中的29个有该病报告。尽管病死率已从1969年最高时的14.22/10万下降至目前的约1/10万,但我国的发病和死亡数仍是世界最高的。HFRS仍是国家重点防制的传染病之一。中国疾病预防控制中心于2004年建立了完善的国家疾病监测网络报告系统,肾综合征出血热为报告的疾病之一,该系统使得该病的监测数据更加完整和准确。鉴于鼠类是本病的主要传染源,各疫区一直把防鼠灭鼠作为控制HFRS的主要措施。但由于各地的自然条件限制,疫情情况不同,而且鼠类活动性和迁徙性较强,所以无针对性的灭鼠很难达到理想效果。疫苗接种从90年代末期开始成为疫区普遍采用的一种预防措施,但疫苗接种成本高,所以只在重点疫区对重点人群进行了接种。因此,在疾病监测的基础上,对HFRS疫情进行科学可靠的预测预报,对有针对性地采取灭鼠和疫苗接种措施的实现,对HFRS的科学防控具有重要的指导意义。目前,对于2004年以来的我国HFRS空间分布格局还不明确。因此,本研究围绕我国2004年以来的HFRS流行形势进行了系统的研究。由于我国是世界上受HFRS危害最严重的国家,国内在对HFRS流行趋势的预测方面的研究比较多。这些研究既有空间维度上的,又有时间维度上的。研究地区主要定位在受HFRS危害比较严重的地区,如山东省、东北三省等,还未见对整个中国的HFRS流行趋势进行定量预测的研究,因此本研究将利用ARIMA模型对中国未来几年的HFRS流行趋势进行预测。辽宁省是我国HFRS疫情较严重的疫区之一,2002年发病率位于全国第3位,2003年居第2位,2004、2005年发病人数和发病率均达到第1位。2004年发病水平已达历史最高水平(13.05/10万),并首次超过HFRS疫情高发省的标准,是一个亟待解决的公共卫生问题。因此,全面掌握辽宁省HFRS的空间分布特征,包括空间扩散趋势、空间自相关性和空间聚集性以及同气候因素的相关性对有效防制辽宁省HFRS有重要意义。沈阳市作为辽宁省的省会,自从1958年发生第一例HFRS病例以来,近年来发病一直居全省前列,目前全市的13个区县均有病例报告,已成为一个重要的公共卫生问题。本研究将沈阳市作为另一个研究现场,在更小的尺度下研究气候因素对HFRS的影响。作为一种具有明显季节分布的鼠传疾病,外部环境因素包括气候因素在HFRS的传播过程中发挥着重要的作用。我国及国外的一些研究表明气候因素,如气温、降水和相对湿度等,可能对HFRS发病率有影响。但是由于各地区在气候类型、生态特征、人群免疫水平、公共卫生干预措施和社会经济状况等方面的巨大差异,不同的研究得出的气候因素在HFRS传播中的作用也有所不同,甚至得出相反的结论。本研究通过中国疾病预防控制中心疫情报告系统获取并整理了全国以地级市为单位的全国31个省、直辖市、自治区的HFRS疫情监测数据,以期明确我国HFRS的最新时空分布特征。收集整理辽宁省及沈阳市不同年限跨度的HFRS发病数据和气候因素、鼠密度因素,探索气候因素对HFRS的影响机制。研究目的1.创建我国HFRS流行的地理信息数据库,明确我国HFRS时空分布特征和过度危险地区；2.预测出我国HFRS未来几年的流行趋势；3.明确辽宁省HFRS流行动态和时空分布特征,阐明辽宁省HFRS疫区类型和疫区范围动态演化过程；4.探讨气候因素对辽宁省及沈阳市HFRS流行的影响机制,为以后更深入的研究HFRS流行与气候因素的关系提供分析方法借鉴。研究方法收集整理我国2004-2010年以地级市为单位的全国31个省、直辖市、自治区的HFRS疫情监测数据,获取中国1：25万数字地图,建立我国HFRS流行的地理信息数据库；收集整理辽宁省1985-2010年以县为单位的HFRS疫情监测数据和气候数据,沈阳市1984-2010年HFRS疫情监测数据和气候数据,并获取辽宁省1：25万数字地图,建立辽宁省HFRS与气候数据地理信息数据库。综合应用描述性分析方法、相关分析方法、时间序列分析方法、空间分析方法、面板数据分析方法和主成分回归模型等统计方法对资料进行分析处理。所使用的软件包括SAS9.1软件、ArcGIS9.2软件、GeoDa095i空间统计软件包、STATA Version11.0软件和SPSS13.0软件。研究结果1.我国2004-2010年累计报告HFRS100,886例,年平均发病率为1.11/10万。全国每个月都有HFRS病例报告,病例分布呈现明显的季节相关性,冬春季高发,夏秋季较少。2.全国357个地级市2004-2010年HFRS累计发病率波动于0-180.0840/10万,累计发病率为0的地级市有53个,占全国总人口的4.36%；累计发病率低于1/10万的地级市有119个,占全国总人口的35.34%,占全国总发病数的1.75%；累计发病率在1/10万-10/10万的地级市有127个,占全国总人口的44.03%,占全国总发病数的21.16%；累计发病率在10/10万-50/10万的地级市有43个,占全国总人口的13.52%,占全国总发病数的43.00%；累计发病率在50/10万-100/10万的地级市有12个,占全国总人口的2.32%,占全国总发病数的24.58%；累计发病率大于100/10万的地级市有3个,占全国总人口的0.43%,占全国总发病数的9.51%。3.根据我国1950-2010年HFRS年发病率数据构建了ARIMA(1,2,1)模型,经验证,模型拟合效果良好,应用该模型预测我国2011-2013年HFRS发病率分别为0.7165/10万、0.7195/10万和0.7198/10万,显示未来3年中国的HFRS发病率将有一个小幅的上升趋势。4.辽宁省1985-2010年累计报告HFRS病例44,793例,1996年前年发病率均低于全国水平；从1997年开始,辽宁省HFRS年发病率明显高于全国平均水平,并一直延续至今。辽宁省HFRS年发病率最低值为1990年的0.8628/10万,2004年发病率达最高水平为13.0747/10万,此后逐年下降,呈低流行状态。5.辽宁省1985-2010年HFRS平均发病率分布很不均衡,发病率高的地区主要集中在辽宁省中东部和西南部地区,病例分布范围呈逐渐扩大的趋势。空间自相关分析表明,辽宁省2004-2010年HFRS发病率及平均发病率全局型Moran’s I系数经蒙特卡洛检验,P值均小于0.05,拒绝无效假设,认为全局型Morar’s I≠0,且系数均在(0,1)范围内,说明在整个辽宁省,2004-2010年HFRS年发病率和平均发病率均具有正向空间自相关性。经LISA系数可视化分析,本溪、沈阳等辽中东地区和葫芦岛等辽西南地区呈现High-High关联类型,构成高发病率聚集区；沈阳市康平县和阜新市彰武县等辽西北地区和大连市等辽东南地区呈现Low-Low关联类型,构成低发病率聚集区。6.当月平均气温、滞后1个月的月平均气温、滞后2个月的月累计降水量、当月平均相对湿度、滞后1个月的月相对平均湿度和滞后2个月的月相对平均湿度与辽宁省HFRS发病率关系有统计学意义(P<0.00),且IRR均小于1,这些因素的上升会降低HFRS发病率。7. Spearman相关分析表明,月平均气压和月鼠密度与沈阳市HFRS发病率呈正相关(P<0.000)；平均风速与HFRS发病率相关性没有统计学意义(P=0.208)；其它气候因素与HFRS发病率呈负相关(P<0.000)。互相关分析显示,气候因素对沈阳市HFRS月发病率具有滞后效应。沈阳市1984-2010年HFRS月发病率延迟一阶的自相关系数(AC=0.566)和偏自相关系数(PAC=0.566)显著大于延迟其它阶数的系数,说明沈阳市1984-2010年HFRS月发病率具有延迟一阶自相关性。8.经主成分分析,根据主成分提取原则共提取三个主成分,累积贡献率为74.763%。其中,第一主成分反映了当月降水量、滞后1个月的平均气温、平均最高气温、平均最低气温、平均气压和日照时数,滞后2个月的日照时数,分别滞后5个月和6个月的平均相对湿度以及滞后7个月的降水量。但主要反应的是气温和气压的信息。第二主成分主要反映了当月降水量和日照时数、滞后3个月的平均气压、分别滞后5个月和6个月的日照时数以及滞后7个月的平均相对湿度。第三主成分主要反映了当月和滞后2个月的日照时数、滞后5个月的平均相对湿度。9.经比较,加入鼠密度和HFRS发病率一阶延迟项的模型拟合效果最好(R2=0.59)。残差主要集中在零值上下,同时有一定的离散趋势；残差序列白噪声检验结果显示,延迟6阶、12阶和18阶的LB统计量(LB=37.40,153.57,177.93)的P值均显著小于0.05。结论1.2004-2010年我国HFRS发病率总体上呈下降趋势,空间上呈现不均一性,具有既分散又相对集中的特点,除新疆和海南两省自治区外,各省市均有病例分布,北方省份发病多,尤以东北三省、山东、陕西和河北为显著；南方省份发病较少,主要集中在浙江、湖南和江西三省。2.我国HFRS发病过度危险地区,与我国HFRS主要分布地区基本一致,但范围更大,包括了一些南方地区,如浙江省和四川省的一些地区。但与以前的类似研究比较,现在的HFRS发病率过度危险地区明显减少,这在一定程度上也反映了我国防制HFRS的成效。3.预测未来三年中国HFRS发病率将有一个小幅的上升趋势。经已公布的2011年数据验证,这一预测结果是可靠的,提示有关部门应提前采取针对性措施,未雨绸缪,加强监测与防控。4.辽宁省HFRS疫情具有以下特点：(1)1985-2010年间,辽宁省HFRS经历了高发-低发-高发-低发的阶段；(2)疫区类型由姬鼠型疫区类型向以家鼠型为主的混合型疫区转变；(3)病例分布即广泛又相对集中,病例分布范围不断扩大。5.辽宁省2004-2010年HFRS年发病率和平均发病率均存在有统计学意义的正向空间自相关性,呈聚集性分布。这种正向空间自相关性主要表现的是低观测值的区域单元被同是低值的区域所包围的空间联系形式(低低)。本溪、沈阳和葫芦岛等地区HFRS发病率的空间分布不仅存在有统计学意义的聚集性分布,而且还是高发病率聚集区,这对今后辽宁省HFRS防制具有重要的指导意义。6.当月平均气温、滞后1个月的月平均气温、滞后2个月的月累计降水量、当月平均相对湿度、滞后1个月的月相对平均湿度和滞后2个月的月相对平均湿度是影响辽宁省HFRS发病率的保护因素。7.气候因素对沈阳市HFRS发病率有影响,但是不能充分反映HFRS发病率信息,即使加入鼠密度资料和HFRS发病率一阶延迟项,反映的发病率信息仍然不充分。这说明需要再考虑其它的因素,如社会人口学因素、疫苗接种因素等。意义和创新1.首次应用数学模型对我国HFRS发病率作出了预测；2.首次明确了辽宁省HFRS病例扩展方向,确定了本溪、沈阳等辽中东地区和葫芦岛等辽西南地区为辽宁省HFRS高发病率聚集区,为辽宁省确定重点防控区域、合理分配卫生资源提供依据；3.综合应用多种方法分析气候因素与辽宁省和沈阳市HFRS发病率的量效关系,揭示了各种气候因素之间的联合作用机制,同时也证明了气候因素并不是影响辽宁省HFRS发病率的决定性因素。