【摘 要】
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离子通道是生命活动的基础,其最基本的功能是产生细胞膜电位及电活动,参与人体的生理病理过程。靶向离子通道的药物约占全球药物的18%,仅次于G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors,GPCRs）。然而,一些药物和化合物的药理作用或分子机制尚存在疑问。瞬时受体电位香草酸3（Transient Receptor Potential Vanilloid 3,TRPV3）是一种能
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离子通道是生命活动的基础,其最基本的功能是产生细胞膜电位及电活动,参与人体的生理病理过程。靶向离子通道的药物约占全球药物的18%,仅次于G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors,GPCRs）。然而,一些药物和化合物的药理作用或分子机制尚存在疑问。瞬时受体电位香草酸3（Transient Receptor Potential Vanilloid 3,TRPV3）是一种能被温度、电压和一些化学物质激活的非选择性钙通透阳离子通道,在皮肤中大量表达。从植物牛至中提取的天然单萜香芹酚是一种已知的皮肤致敏剂或过敏原,可激活TRPV3通道。然而,香芹酚在分子水平如何激活TRPV3通道仍不清楚。本研究探讨了激动剂香芹酚激活TRPV3通道的分子机制。研究目的:探讨天然小分子香芹酚激活TRPV3通道的分子机制,为TRPV3通道的药理学研究提供分子工具。研究方法:我们利用全细胞膜片钳确认了香芹酚激活TRPV3通道的EC50,采用单通道记录了单个TRPV3通道开放时的单位电导、开放概率和开放频率。通过分子对接结合点突变,我们确认了香芹酚激活TRPV3通道的关键结合口袋,进一步通过电生理和点突变确认了口袋中的关键氨基酸残基。研究结果:1.香芹酚是TRPV3通道激动剂,在全细胞膜片钳记录中以浓度依赖性激活TRPV3通道,其EC50为215.0±47.9μM。2.香芹酚在单通道记录中以电压依赖性激活TRPV3通道,单位电导为182.0±6.4pS。3.香芹酚在可以在单通道水平显著提高TRPV3通道的开放概率和开放频率。4.通过分子对接结合点突变发现S2-S3 linker是香芹酚激活TRPV3通道的重要结构域。5.S2-S3 linker结合口袋中的关键氨基酸Ile505、Leu508、Arg509和Asp512介导了香芹酚对TRPV3通道的激活。研究结论:我们发现香芹酚能靶向结合TRPV3通道的S2-S3 linker,证明了该linker是介导TRPV3通道激活的关键结构域。香芹酚不仅是研究TRPV3通道的激活药理学分子工具,也可为设计新型TRPV3通道调节剂提供思路。研究意义:在本研究中,植物牛至中提取的天然单萜香芹酚是一种皮肤致敏剂,它可以激活TRPV3通道。此外,TRPV3通道是皮肤瘙痒,炎症和脱发等皮肤疾病潜在治疗靶点,TRPV3通道目前缺乏特异性的分子工具。因此,了解香芹酚激活TRPV3通道的分子机制,以及进一步设计合成新型化合物是十分有必要的。我们发现了香芹酚激活TRPV3通道的分子机制,提出香芹酚可以作为一种分子工具设计特异性TRPV3通道调节剂,以进一步了解TRPV3通道的药理学性质。
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