[背景]慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以持续存在的气流受限为特征的疾病,气流受限呈进行性发展,伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。COPD的发生主要是环境因素和遗传因素共同作用的结果。环境因素包括吸烟、职业暴露于有毒气体、粉尘、空气污染及有机燃料造成的室内污染等。遗传因素目前研究最多的是α1抗胰蛋白酶(α1-Antitripsin,α1-AT)缺乏。流行病学调查发现COPD是一种在全世界范围内发病率和死亡率较高的疾病,40岁以上人群COPD患病率约为10.1%。世界卫生组织(WHO)调查发现因COPD急性加重死亡病例约占总死亡病例的30%。COPD导致患者死亡风险明显增高,己成为增长最为迅速的死亡原因之一,预计至2020年,COPD将成为全球第3位的死亡原因。在我国,COPD流行情况更不容乐观,呈爆发趋势,我国流行病学资料表明,40岁以上人群COPD患病率约为8.2%,农村女性总体发病率为5.4%。据统计,我国城市人口十大死因中,呼吸疾病(主要是COPD)位居第4位,在农村,位居第1位。全国估计每年有100万人死于COPD,有500万人因COPD致残,而且呈逐年增加趋势,造成严重的经济和社会负担,COPD的防治已经成为我国重要的公共问题。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是指一种急性起病的过程,其特征为患者呼吸系统症状恶化(呼吸困难、咳嗽、咳痰),超出日常的变异,导致需要改变药物治疗。急性加重加速COPD患者肺功能下降速率,导致患者生活质量下降,也是导致COPD患者经济负担增加的主要原因。导致AECOPD的原因众多,包括病原体感染、环境污染、气温变化、致敏原、不恰当停药和其他合并症等等。大量研究表明,感染是AECOPD的最常见诱因,其中病毒性上呼吸道感染和气管支气管感染最为常见。流行病学资料表明AECOPD患者的呼吸道病毒感染发生率为7%-64%。由于以往条件所限,我国有关病原学的流行性调查多以血清学或培养为基本技术,采用多聚酶链式反应(Ploymerase Chain Reaction, PCR)技术的病原学调查数量有限。这是导致病毒感染在AECOPD中的作用没有被重视的原因之一。我国卫生资源稀缺且地域差异显著,在我国基层及农村医疗单位,受到医疗卫生人员及医疗检测设备限制,COPD的诊断率及治疗率均不高。由于病原学检测技术尚不能普及,导致在AECOPD的处理中存在严重的抗生素滥用及不规范应用。为此,探讨AECOPD病原学,预防病毒感染是减少AECOPD的重要措施,探讨病毒感染的危险因素对于COPD临床管理具有重要临床意义。[目的]本研究采用PCR技术检测呼吸道病毒,调查住院AECOPD患者病毒流行病学,特别是呼吸道相关病毒及其所占比例,探讨病毒感染对AECOPD患者恢复时间的影响。分析COPD患者发生呼吸道病毒感染的危险因素,为减少COPD患者因病毒感染发生的急性加重次数,减少治疗中不必要的抗生素应用,加强呼吸道病毒的防治提供理论依据。对于COPD的管理具有重要的临床意义。[方法]采集2010年01月至2012年05月长期于南方医科大学珠江医院呼吸内科随诊的207例COPD患者的基线资料,包括个人基本资料(性别、年龄、营养状况、疫苗接种、既往1年内急性加重次数、体育锻炼和吸烟习惯等)和基本临床资料(病程、症状、合并症、用药情况、呼吸困难程度、运动能力、基础肺功能、既往治疗史、家庭氧疗等)。将该COPD人群中的于2012年05月至2013年02月期间因出现急性加重而住院的111例COPD患者为研究对象,在收住院3天内采集鼻拭子标本,采用PCR技术检测16种呼吸道病毒,包括流感病毒甲型、乙型(Influenza virus A/B, IVA/B),副流感病毒1、2、3、4型(Parainfluenza virus1/2/3/4, PIV1/2/3/4),流呼吸道合胞病毒A、B (Respiratory syncytial virus A/B, RSVA/B),人类偏肺病毒(Human metapneumovirus, HMPV),腺病毒(Adenovirus, ADV),冠状病毒OC43/229E/NL63/HKU1(Coronavirus OC43/229E/NL63/HKU1, OC43/229E/NL63/HKU1),人博卡病毒(Human bocavirus, Hbov),鼻病毒/肠道病毒(Rhinovirus/Enterovirus, Rhv/Ev)等。标本冻存于-70℃冰箱,并采集AECOPD患者此次发作期间症状和体征、住院期间辅助检查(血常规、肝肾功能、血气分析、影像学资料及微生物学资料等)、治疗用药方案及恢复时间等。应用病毒基因组DNA/RNA提取试剂盒提取标本中的DNA和RNA,将所得RNA反转录成cDNA,荧光定量RT-PCR/PCRR反应试剂盒扩增特异性病原体基因片段,得出呼吸道病毒检测结果。本研究调查表经过预调查,反复修订认为确实可行后进行正式调查。应用统计软件SPSS13.0对有关变量进行单因素和多因素Logistic回归分析,计算OR和95%CI。最终筛选出可疑危险因素,并探讨危险因素对COPD患者病毒感染率的影响。[结果]1、病例临床资料本研究共纳入111例患者,男性构成比为79.28%；年龄(67.08±9.74岁)；病程9.07±7.73年；营养状况：营养良好44例(39.64%)、存在营养不良风险43例(38.74%),明确营养不良24例(21.62%)；肺功能：FEV11.03±0.54(L)、FVC2.39±0.79(L)、FEV1/FVC42.20±11.64(%)、FEV1%pred41.80±17.55(%),气道高反应性20例(18.02%)；呼吸困难程度(mMRC评分)2.00±1.12；运动能力(6MWD)312.18±134.53(m)；规律进行体育锻炼45例(40.54%)；吸烟情况：无吸烟史25例(22.52%)、既往吸烟患者86例(77.48%)、总吸烟指数874.1±492.9(支·年)、现吸烟患者26例(23.42%)、已戒烟60例(54.05%)、戒烟率为(69.77%)；合并症：支气管哮喘20例(18.02%)、糖尿病19例(17.12%)、冠状动脉粥样硬化性心脏病14例(12.61%)、高血压40例(36.04%)、慢性肺源性心脏病43例(38.74%)、呼吸衰竭6例(5.41%)；规范化治疗81例(72.97%)；接种病毒疫苗0例(0%)；既往1年内因AECOPD住院的患者73例(65.77%),家庭氧疗2例(1.80%)。单纯COPD急性发作的患者72例(64.86%),X线胸片或CT片肺野出现炎性改变39例(35.14%)。2、呼吸道病毒PCR结果呼吸道病毒PCR检测阳性例数45例,总阳性率为40.54%,其中单一病毒感染患者31例(27.93%)：呼吸道合胞病毒B(RSVB)6例,人类博卡病毒(Hbov)4例、副流感病毒3型(PIV3)4例、冠状病毒OC43(OC43)4例、鼻病毒/肠道病毒(Rhv/Ev)3例、冠状病毒NL63(NL63)3例、冠状病毒229E(229E)2例、冠状病毒HKU1(HKU1)2例、人类偏肺病毒(HMPV)1例、副流感病毒1型(PIV1)1例、副流感病毒4型(PIV4)1例；双重病毒感染患者14例(12.61%),呼吸道合胞病毒B(RSVB)+冠状病毒NL63(NL63)2例,冠状病毒229E(229E)+鼻病毒(Rhv/Ev)2例,冠状病毒HKU1(HUK1)+鼻病毒(Rhv/Ev)2例,呼吸道合胞病毒B(RSVB)+副流感病毒1型(PIV1)1例,冠状病毒229E (NL63)+人类偏肺病毒(HMPV)1例,冠状病毒229E (229E)+副流感病毒3型(PIV3)1例,副流感病毒3型(PIV3)+鼻病毒(Rhv/Ev)1例,冠状病毒NL63(NL63)+人类博卡病毒(Hbov)1例,人类偏肺病毒(HMPV)+人类博卡病毒(Hbov)1例,副流感病毒1型(PIV1)+人类博卡病毒(Hbov)1例,人类博卡病毒(Hbov)+冠状病毒NL63(NL63)+鼻病毒(Rhv/Ev)1例。呼吸道合胞病毒B(RSVB)、鼻病毒(Rhv/Ev)检出率最高,其次为人博卡病毒(Hbov)。3、呼吸道病毒感染对AECOPD’恢复时间的影响病毒PCR检测阳性组患者总体恢复时间(住院时间)为11.50天(95%CI9.582-13.418天),而病毒PCR检测阴性组患者为8.99天(95%CI8.14-9.83天),经Log-rank法对两组患者的恢复时间进行比较,阳性组患者恢复时间显著长于阴性组,差异具有统计学意义(P=4.946,P=0.026)。4、AECOPD患者呼吸道病毒感染的危险因素分析单因素分析结果显示,女性(OR=4.650),吸烟(OR=3.333),气道高反应性(OR=2.049),合并糖尿病(OR=7.750)、呼吸衰竭(OR=3.724)、既往1年内急性加重次数(OR=1.257)为AECOPD患者发生呼吸道病毒感染的可疑危险因素。经多因素分析发现未戒烟(OR=4.268)、合并糖尿病(OR=11.417)、呼吸衰竭(OR=6.217)、既往1年内急性加重次数(OR=1.605)为AECOPD患者发生呼吸道病毒感染的危险因素。[结论]本研究发现呼吸道病毒感染在AECOPD患者中发生率高,与AECOPD具有相关性,是导致COPD患者急性加重的常见的原因,病毒感染是影响AECOPD患者疾病恢复时间的重要因素。本项研究发现吸烟、糖尿病、呼吸衰竭、既往1年内急性加重次数是住院AECOPD患者呼吸道病毒感染的危险因素。因此,戒烟及控制血糖对降低COPD病毒感染风险具有临床意义。病毒感染高危COPD人群接种病毒疫苗,可能是减少COPD急性加重的重要措施。