放射性125I粒子对人肺腺癌裸鼠移植瘤生长抑制及细胞凋亡机制研究

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目的:制作人肺腺癌细胞株A549裸鼠移植瘤动物模型,通过在裸鼠的移植瘤中放置强度不同的放射性12525 I粒子,以此来探讨放射性125I粒子对人肺腺癌细胞株A549裸鼠移植瘤生长抑制以及对裸鼠移植瘤细胞凋亡、细胞凋亡因子的影响,用确切的实验数据指引治疗恶性肿瘤的方向。方法:体外培养移植瘤组织细胞,构建BALA/c-nu小鼠皮下移植瘤模型40只,构建裸鼠移植瘤模型成功后,用随机数字表法把荷瘤鼠分成4组,每组10只,分别为0 mCi组、0.6 mCi组、0.8 mCi组和对照组。用18 G植入针将放射活性为0 mCi、0.6 mCi和0.8 mCi的放射性125I粒子分别植入裸鼠的移植瘤内,每组各1枚,对照组移植瘤内不放入任何粒子。移植瘤植入粒子后,每4天测量裸鼠体重,共观察32d。放射性粒子植入32d后处死所有裸鼠移植瘤模型,绘制裸鼠体重增长曲线,并称量各组移植瘤质量。切除移植瘤制作成切片,用HE染色法处理切片并观察各组移植瘤组织病理学差异,用TUNEL法观察移植瘤细胞的凋亡情况,用免疫组化S-P法检测细胞凋亡因子p21、Caspase-9、Survivin、Livin在移植瘤细胞内的蛋白表达情况。结果:各组裸鼠均生存,无死亡,一般情况良好,没有出现恶病质及明显放射性损伤等情况。共计接种40只裸鼠,在裸鼠接种人肺腺癌A549细胞1周后,裸鼠接种的部位出现肿瘤结节,后迅速增长为移植瘤。接种A549细胞约20天,所有移植瘤体积达标,移植瘤无明显的糜烂和破溃,下一步实验可正常使用。使用放射性125I粒子植入治疗第20天起,0.6 mCi、0.8 mCi组裸鼠体重开始小于对照组(均P<0.05);而0.6 mCi组与0.8 m Ci组裸鼠体重比较,0 mCi组与对照组裸鼠体重比较差异无统计学意义(均P>0.05)。第28、32天0.6 mCi、0.8 mCi组裸鼠体重明显小于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05);而0.6 mCi组与0.8 mCi组裸鼠体重比较,0mCi组与对照组裸鼠体重比较差异无统计学意义(均P>0.05)。放射性125I粒子植入治疗32天后,处死裸鼠,剥离移植瘤瘤体称重,0.6 mCi、0.8 mCi组瘤重(1.20±0.44,0.99±0.404)g均小于对照组(2.35±0.64 g,均P<0.05),抑瘤率依次约为49%和62%,而0.6 mCi组与0.8 mCi组移植瘤瘤重比较,0 mCi组瘤重与对照组移植瘤瘤重比较差异无统计学意义(均P>0.05)。移植瘤瘤体的病理学切片HE染色显示0.6mCi、0.8 mCi组出现大量的坏死细胞,细胞正常结构被破坏,不容易分辨,坏死区附近细胞虽还有完整的细胞结构,但细胞间间距变大,分布不均匀。对照组及0 mCi组HE染色没有或仅有少量的组织发生变性坏死,几乎所有细胞结构完整,但呈现肿瘤状细胞形态。移植瘤细胞用TUENL法检查发现:0.6 mCi、0.8 mCi组的凋亡指数分别为(50.00±2.58)和(62.33±4.51),与对照组(27.00±4.69)%相比差异均有统计学意义(P<0.05)。免疫组化检测显示:p21和Caspase-9蛋白在0.6 mCi、0.8 mCi组的表达与对照组比较明显增加,差异有统计学意义(P=0.018,P<0.01)。Survivin和Livin蛋白在0.6 mCi、0.8 mCi组的表达与对照组比较明显减少,差异有统计学意义(P=0.0440.006,P<0.01)。本次实验检测的凋亡因子之间相关性显示:裸鼠瘤组织中Survivin和Caspase-9表达呈负相关关(r=-0.984,P=0.037);Survivin和p21表达呈负相关关系(r=-0.996,P=0.004);Survivin与Livin蛋白表达正相关(r=0.975,P=0.0,25)。结论:放射性125I粒子植入治疗可以抑制肿瘤细胞的增殖,延缓肿瘤的生长,并通过上调p21和Caspase-9蛋白表达、下调Survivin和Livin蛋白表达来促进人肺腺癌A549细胞的凋亡。
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