【摘 要】
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目的:目前,临床上通常使用免疫抑制药物来预防排斥反应。然而,现有免疫抑制剂疗效不佳,且长期使用这些药物所产生的副作用会影响移植物的长期存活和患者的健康,甚至危及生命。因此,需要开发新的安全有效的免疫抑制剂。本课题新合成了一种高选择性JAK3抑制剂A1-2,基于心脏同种异体移植模型研究了其安全性和作为免疫抑制药物的潜力。方法:通过体外激酶活性实验检测化合物A1-2对JAK家族激酶抑制选择性;通过急毒
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目的:目前,临床上通常使用免疫抑制药物来预防排斥反应。然而,现有免疫抑制剂疗效不佳,且长期使用这些药物所产生的副作用会影响移植物的长期存活和患者的健康,甚至危及生命。因此,需要开发新的安全有效的免疫抑制剂。本课题新合成了一种高选择性JAK3抑制剂A1-2,基于心脏同种异体移植模型研究了其安全性和作为免疫抑制药物的潜力。方法:通过体外激酶活性实验检测化合物A1-2对JAK家族激酶抑制选择性;通过急毒实验和亚急毒实验检测A1-2的药物毒性;检测A1-2的生物利用度;通过淋巴细胞转化实验、流式细胞术、Western blot等研究A1-2对淋巴细胞增殖的抑制作用及作用机理;通过同种异体小鼠心脏移植模型研究A1-2对心脏移植物的生存期的影响;通过混合淋巴细胞培养实验、Western blot、qPCR、流式细胞术等研究A1-2延长心脏移植物的生存期的作用机制。结果:（1）A1-2是一种JAK3高选择性化合物。（2）A1-2是一种安全、低毒、生物利用高的化合物,适合灌胃给药。（3）A1-2在体外通过抑制JAK3/STAT5途径引起淋巴细胞凋亡,从而抑制淋巴细胞的增殖。（4）A1-2通过抑制JAK3/STAT5通路降低炎症反应和同种异体抗原免疫应答,延长移植物的生存期。结论:A1-2是一种低毒安全的特异性JAK3抑制剂,其通过抑制JAK3/STAT5通路保护移植物,延长心脏移植物的生存期。
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