1.背景术后谵妄(Postoperativedelirium,POD)是发生在术后7天内或出院前的谵妄,是围术期神经认知障碍(Perioperative Neurocognitive Disorders,PND)的一种,表现为急性发作的认知障碍和注意力集中障碍,伴有思维无序以及感知异常,症状呈波动性。POD好发于老年患者,是手术患者主要的术后并发症之一,发病率因手术类别而异,其中髋部骨折手术患者术后发生率可高达50～62%。POD可导致住院时间延长、住院费用增加,如果诊断和治疗不及时,与远期的神经认知障碍(Neurocognitve Disorders,NCD)密切相关,致使患者自理能力丧失,增加术后并发症的发生率和死亡率,给患者家庭和社会带来沉重的负担。目前仍然缺乏谵妄治疗的有效方法,临床措施多以控制症状为主,所以,通过控制或消除可以改变的谵妄危险因素对谵妄进行一级预防是目前最为有效的谵妄管理手段。手术和麻醉是围术期最大的可干预因素,人们一直在探索麻醉对患者尤其是老年患者脑功能的影响,这方面的研究很多但结论并不一致。荟萃分析发现全身麻醉和全麻药物本身并不影响POD的发生,但也有研究认为麻醉过深(如BIS<40)是POD的危险因素。因此,有必要设计严格控制其他因素影响的临床试验,针对POD高危的特定人群,如高龄合并创伤的患者,确定全麻药物产生的麻醉深度——包括区域阻滞麻醉中的镇静深度对高龄患者POD的影响,为围术期有效预防POD提供依据。已知高龄是POD的独立危险因素,我国已经入老龄化社会,2017年民政部发布的社会服务发展统计公报显示,我国65岁以上老龄人口为1.58亿,占全国人口的l 1.4%,我国75～84岁老年人10年内髋部骨折的发生率为6.08%,对多数老年髋部骨折而言,手术治疗是其首选,而老年髋部骨折POD的发生率可以高达62%,POD严重影响这类患者的转归,对此类病人的POD预防显得尤为重要。由于老年患者器官功能减退,心肺功能储备差,并存的全身系统疾病多,围术期风险较高,恰当的麻醉选择和合理的麻醉用药有利于患者围术期安全和术后加速康复。有证据表明区域阻滞麻醉包括椎管内麻醉和神经丛阻滞麻醉可以减少术后并发症的发生,改善患者的转归。随着超声技术和神经刺激定位技术的推广,神经阻滞越来越多地应用于高龄骨科手术患者,神经阻滞可以为髋部手术患者提供完善的术中镇痛和满意的术后镇痛。除了完善镇痛,老年患者区域阻滞麻醉中的镇静不可或缺,已是共同认识。适当的镇静水平可以减少机体应激反应和心理创伤,并提高患者围术期的舒适度和满意度,但较深的镇静深度和过多的镇静药物会影响患者的呼吸和血流动力学稳定,并可能对老年患者脆弱的脑功能造成损害。目前判断镇静深度的方法主要有警觉/镇静评分(Observer’s Assessment of Alertness/Sedation,OAA/S)和脑电双频指数(Bispectral Index,BIS)。OAA/S通过患者对指令和触觉的反应来判断患者的镇静深度,不需要专业设备和任何耗材,另外,OAA/S评分与临床表现密切相关,随镇静药物浓度不同而改变,准确性高,可重复性好。但OAA/S无法获得连续评分,且反复评估会影响术中镇静的连续性,患者术中体验差。多项研究证实,BIS与丙泊酚麻醉有很好的相关性,可以较为准确地反映丙泊酚的麻醉深度,指导全麻和镇静中丙泊酚用药。有研究发现,BIS监测下的麻醉可以减少术中知晓和不必要的全麻药物暴露,并减少术后并发症。但是,目前关于BIS监测用于区域阻滞镇静的研究较少,对老年患者而言,非全身麻醉手术患者术中最佳的BIS水平有待探讨。因此,需要设计严谨的临床随机对照试验,通过BIS监测结合OAA/S评分反映非全身麻醉手术的术中镇静水平,探讨术中不同镇静深度对高龄患者POD的影响。谵妄是易患因素和促发因素共同作用的结果。除了高龄,其他因素如合并多种疾病、围术期低氧血症、疼痛、阿片类药物应用、感染等也被认为是POD的危险因素。但因为选择人群不同、手术类别不同、麻醉方案和麻醉药物选择不同、POD评价方法的不同以及分析方法的差异,导致以往研究所得到的POD危险因素结果也不相同。因此,仍然需要针对特定人群、特定手术方式和麻醉方式,行多因素Logistc回归分析,确定高龄患者POD的独立危险因素,从而帮助临床实践中对POD实施更加有针对性的多组分预防策略。另外,POD的病理机制仍不清楚,由于老年谵妄病因的复杂性,很难用单一的机制来解释谵妄的病理生理过程。目前关于谵妄的病理生理机制假说主要有神经递质学说、应激机制、神经炎性学说、脑供血/代谢紊乱、电解质紊乱学说以及基因学说等。谵妄的相关生物学标志物有助于揭示老年人谵妄发生的病理生理机制,并在风险预测、临床诊断以及判断严重程度等方面发挥作用。低分子钙离子结合蛋白S100β蛋白是创伤、休克、体外循环后以及心肺复苏后脑损伤的非特异性生物学标志物,星形胶质细胞受炎性反应、缺血再灌注损伤、氧化应激等影响发生调亡而释放S100β蛋白,并通过受损的血脑屏障释放入血,多项研究提示可以将S100β蛋白作为POD的生物学标志物。研究血清S100β蛋白浓度与POD危险因素之间的相关性,有助于探索危险因素影响POD发生的可能病理途径。2.目的(1)观察BIS监测下丙泊酚不同术中镇静深度对神经阻滞下高龄髋部骨折手术患者POD的影响;(2)寻找高龄髋部骨折手术患者POD的危险因素和独立危险因素,为临床有效预测和预防POD提供依据;(3)比较POD患者和非POD患者围术期S100β血清浓度变化,探讨高龄髋部骨折手术患者围术期脑损伤相关生物标志物S100β蛋白血清浓度与镇静中BIS值的相关性,寻找术中镇静深度影响高龄患者POD的可能病理机制。3.方法本研究分两部分。3.1镇静深度对高龄髋部骨折手术患者POD的影响经淄博市中心医院医学伦理委员会审核通过(批文号:201801002),选取2018年1月至2019年6月收治于淄博市中心医院骨科拟行手术治疗的髋部骨折高龄患者177例,年龄≥80岁,按排除标准排除53例,实际纳入124例。术前访视记录一般资料并签署书面知情同意书,简易精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)排除重度 NCD 即痴呆患者,精神混乱评估法(Confusion Assessment Method,CAM)排除已经存在谵妄的患者;所有患者入室监测生命体征(包括BIS)后静脉给予舒芬尼5μg,行T12椎旁+腰骶丛神经阻滞,阻滞完成后所有患者靶控输注丙泊酚术中镇静,随机数字法将患者随机分入浅镇静组(Light Sedation Group,L组)和深镇静组(Deep Sedation Group,D组),L组维持BIS值71～90,D组维持BIS值50～70;由不知晓分组和术中镇静方案的麻醉医生于术后1～7天同一时间安静环境访视患者,采用CAM法行POD诊断,记录患者POD发生情况和持续时间,并评估术后日常生活活动能力(Activities ofDaily Living score,ADLs)和术后疼痛情况(Visual Analogue Scale,VAS),记录主要并发症。对POD患者和非POD患者的术前、术中和术后因素采用χ2检验或t检验行单因素分析,确定各因素是否为高龄髋部骨折手术患者POD的危险因素;然后将P值<0.1的危险因素纳入回归方程,行多因素Logistic回归分析,寻找影响高龄患者POD的独立危险因素。3.2脑损伤标志物S100 β血清浓度与镇静中BIS值的相关性第一部分纳入的患者,分别于进入手术室和术后1～7天采集静脉血,电化学发光免疫分析(ECLIA)测定血清S100β浓度,观察和比较POD患者和非POD患者S100β血清浓度的围术期变化,并对比POD患者不同时期的血清S1ooβ蛋白水平;采用Spearman相关分析法分析术后7天S1ooβ血清浓度与镇静中BIS值、镇静中MAP的相关性,从而探寻术中镇静深度影响高龄髋部骨折手术患者POD的病理途径。4.结果1.神经阻滞下行髋部骨折手术的124例高龄患者纳为研究对象,男性34例,女性90例,年龄80～94岁。术后7天共有44例患者发生POD,总发生率为35.5%,其中L组14例,D组30例,L组POD发生率低于D组(22.6%vs 48.4%,P=0.003<0.005),L 组 POD 持续时间(天)短于 D 组(1.5±0.5 vs 1.8±0.6,P=0.001<0.005);L组镇静中丙泊酚效应室浓度低于D组,镇静中平均BIS、OAA/S评分、平均MAP和HR、术后第1天ADLs评分高于D组,差异有统计学意义(P<0.01)。2.单因素分析显示,年龄、术后第1天VAS评分为高龄髋部手术POD的危险因素,术前ADLs评分、镇静中平均BIS、镇静中平均MAP、术后第1天ALDs评分是其保护因素;多因素Logistic回归分析显示,年龄、术后第1天VAS评分为高龄髋部骨折手术POD的独立危险因素(OR>1,P<0.05),镇静中平均BIS、镇静中平均MAP、术后第1天ALDs评分是其保护因素(OR<1,P<0.05)。3.POD患者术后1～7天S100β蛋白血清浓度高于非POD患者,POD患者在POD状态时S100β血清浓度最高,高于发作前和发作后;Spearman相关分析显示,术后第1～3天S100β血清浓度与镇静中平均BIS值有低度负相关性,rs 分别为-0.380、-0.385、-0.344,P=0.000;术后第 1～2 天 S100β 血清浓度与镇静中MAP有低度负相关性,rs分别为-0.334、-0.400,P=0.000。5结论1.与深镇静相比,神经阻滞下高龄髋部骨折手术患者丙泊酚术中浅镇静POD发生率更低,持续时间更短,术后ADLs评分更高。2.年龄、术中深镇静、术中低血压、术后疼痛、术后低ADLs评分是高龄髋部骨折手术患者POD的独立危险因素。3.高龄髋部骨折POD患者术后血清S100β浓度升高;术后S100β血清浓度与术中镇静深度存在正相关性,术中深镇静可能通过神经细胞损伤而增加POD的发生。