【摘 要】
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本论文研究工作为国家自然科学基金——“基于整合效应与药物相互作用的当归-益母草配伍防治滑胎功效物质与作用机理研究”的主要内容。本论文的研究对象为当归-益母草药对,具有补血、活血和调经止痛等功效,治疗滑胎小产的效果尤为显著,但目前对其功效物质及作用机制尚不明确。因此,本论文将开展药效物质基础、配伍效应与作用机制等研究,为当归-益母草药对组方提供科学依据,为临床安全有效应用提供参考。本论文共分为三章,
【基金项目】
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国家自然科学基金（81974522）“基于整合效应与药物相互作用的当归-益母草配伍防治滑胎功效物质与作用机理研究”； 陕西省重点研发计划项目（2019ZDLSF04-05）； 陕西中医药大学学科创新团队项目（2019-YL10）；
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本论文研究工作为国家自然科学基金——“基于整合效应与药物相互作用的当归-益母草配伍防治滑胎功效物质与作用机理研究”的主要内容。本论文的研究对象为当归-益母草药对,具有补血、活血和调经止痛等功效,治疗滑胎小产的效果尤为显著,但目前对其功效物质及作用机制尚不明确。因此,本论文将开展药效物质基础、配伍效应与作用机制等研究,为当归-益母草药对组方提供科学依据,为临床安全有效应用提供参考。本论文共分为三章,主要研究内容如下:第一章文献研究第一节中医药防治流产的研究进展流产是所有妊娠期女性都可能遭遇的情况,除自愿终止妊娠外,还存在非意愿终止妊娠,即病理性流产。所有流产的发生,都会对女性造成一定的生理和心理伤害,而中医药防治产后诸症的应用已有悠久历史,因此,更多的注意力应集中在促进产后恢复及预防病理性流产的发生。本节将流产的分类与中医药防治进行综述,为中医药促进流产后恢复提供研究方向。当归和益母草包含苯酞类、多糖类、黄酮类、有机酸类和生物碱类等多种化学成分,导致其配伍后存在复杂的药理活性,本节也对当归和益母草的化学成分及药理作用研究进展进行综述,为本论文研究奠定基础。第二节研究思路与方案设计本节旨在阐明论文研究思路、实验设计以及研究内容的整体框架。围绕当归-益母草药对,通过复制药物流产小鼠模型,拟开展如下研究工作:（1）阐释当归-益母草配伍后化学成分变化规律;（2）揭示当归-益母草治疗药物流产后免疫失调的作用机制;（3）探索当归-益母草保护流产的代谢-免疫调节机制。第二章当归-益母草药对配伍效应与物质基础研究第一节基于“化学模糊识别”策略研究当归-益母草配伍化学成分变化特点采用HPLC-PDA技术和“化学模糊识别策略”对当归-益母草药对活性物质变化进行系统研究。通过建立当归和益母草的化学成分库,收集4类活性物质的紫外光谱信息,基于这些信息对当归-益母草HPLC谱图中的化学物质进行鉴别与分析。在当归-益母草1:1配伍70%甲醇提取液中,共“模糊识别”出20个化学成分,其中有机酸类、苯酞类、生物碱类以及黄酮类成分的整体溶出率分别增加17.60%、14.27%、2.48%和5.79%。当归-益母草混合提取液的多数成分的溶出率与单味药提取液相比增加趋势明显。这些研究结果为揭示当归-益母草药对配伍增效的化学本质奠定科学基础。第二节当归-益母草配伍对药物流产小鼠保护作用比较评价药物流产是使用药物终止妊娠,主要通过口服米非司酮,进而与体内孕酮受体发生竞争性结合,最终迫使胚胎排出。流产后通常伴随着子宫出血,且出血量大、持续时间长。本研究通过检测雌二醇水平,发现药物流产小鼠的激素水平未完全恢复到正常水平。此外,子宫组织匀浆的细胞因子水平表明妊娠状态的小鼠Th1型细胞因子会处于抑制状态,流产后会逐渐回调。然而,我们发现当归-益母草可以不同程度地调节雌二醇和细胞因子,使其更接近正常水平。同时,子宫组织病理检测也显示当归-益母草能够促进流产小鼠子宫复旧。第三章基于网络药理学和代谢组学的当归-益母草配伍对流产保护作用机制研究第一节基于网络药理学的当归-益母草药对治疗流产并发症作用机制研究本研究通过网络药理学预测分析发现当归-益母草治疗流产后并发症如贫血、盆腔感染、免疫紊乱、凝血障碍的关键通路是Th1/Th2细胞分化通路。药理结果显示,当归-益母草极大地纠正流产小鼠Th细胞亚群的失衡,显著抑制Th2细胞的分化,导致Th1/Th2比值升高,同时明显降低流产后小鼠血清中孕酮浓度。此外,我们还发现当归-益母草能够上调小鼠脾脏T-bet,下调IL-4基因表达;免疫组化结果也显示当归-益母草可以上调T-bet而抑制GATA-3表达。流产小鼠体内的孕酮和Th1/Th2范式发生紊乱,而当归-益母草能促进恢复,表明当归-益母草对流产小鼠具有较强的免疫调节活性。第二节当归-益母草药对保护流产小鼠药理作用与体内代谢物变化关联研究基于网络药理学预测分析以及验证的研究结果初步确定Th1/Th2在当归-益母草发挥保护流产作用中的重要地位,进而通过检测血清中孕酮水平及脾脏和子宫中T-bet、GATA-3的表达,明确当归和益母草对Th1/Th2范式的调控能力。随后检测血清中代谢物的水平,并富集得到数条代谢通路,进一步分析发现甘油磷脂代谢和花生四烯酸代谢直接或间接参与调控Th1/Th2细胞的分化,这可能是当归-益母草保护流产的潜在机制。第三节基于子宫代谢组学和血清脂质组学的当归-益母草配伍对药物流产小鼠保护作用机制研究花生四烯酸在子宫内代谢为前列腺素,并参与多种生殖过程,如排卵、受精、着床、母体妊娠识别、维持妊娠和流产。甘油磷脂是细胞膜的主要脂质成分,直接影响细胞的生理功能,在细胞增殖、分化和凋亡中起重要作用。通过子宫代谢组学和血清脂质组学研究,我们发现当归-益母草药对可以调节前列腺素类代谢物来改善药物流产小鼠的甘油磷脂和花生四烯酸代谢紊乱。此外,当归-益母草对脂肪酸降解和亚油酸代谢通路也有较好的调节能力。这些研究结果为揭示当归-益母草药对促进流产后机体恢复、防治相关并发症的作用机制提供重要的科学数据。
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