细胞凋亡是生物体内一种精确控制细胞死亡的程序性机制,对于维持生物体内环境稳态发挥着重要的作用。一旦该机制发生紊乱,生物体就会产生各类疾病,例如癌症、自身免疫疾病、心血管疾病以及神经退行性疾病等。目前已知的凋亡通路主要有三条:线粒体凋亡通路、死亡受体通路和内质网通路。其中,线粒体凋亡通路最为经典,该通路又被称为内源性凋亡通路。Bcl-2蛋白家族在调控细胞凋亡通路中发挥着至关重要的作用,目前已确认的家族成员有25个,这些成员之间通过蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)共同调控细胞凋亡。根据其生物学功能差异,Bcl-2蛋白家族可分为两大类:抗凋亡蛋白(anti-apoptosis proteins)和促凋亡蛋白(pro-apoptosis proteins)。Mcl-1 蛋白属于Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白。研究表明,Mcl-1的异常表达与多种人类疾病相关,尤其是在多个肿瘤细胞系中发现了 Mcl-1的高表达,而且有实验证明Mcl-1与肿瘤细胞产生耐药性密切相关。因此,近年来Mcl-1成为抗肿瘤药物研发的新型热门靶点。目前,Mcl-1蛋白抑制剂的开发工作已取得一定成果。根据其结构特点,Mcl-1抑制剂可分为两大类:钉肽类(stapled-peptide)模拟物和小分子抑制剂(small molecular inhibitors)。其中,Mcl-1小分子抑制剂占据绝大多数,据统计,被报道的小分子抑制剂已有20余个。奥巴拉克(obatoclax)又名GX15-070,是早期报道的具有Mcl-1抑制活性的小分子抑制剂,该化合物是由Gemin X公司基于灵菌红素(prodigiosin)设计合成的吲哚类衍生物。实验证明,obatoclax可阻断抗凋亡蛋白与Bax和Bak的异源二聚化,诱导细胞进入凋亡过程。尽管从现阶段的临床数据来看,obatoclax在人体内抑制肿瘤的活性较为有限。然而,仍有学者在进一步探索obatoclax联合其它药物的抗癌活性以及该药物其它方面的药理活性。另外,obatoclax具有较小的分子量,这为开发活性更强的衍生物提供了较大的结构优化空间。总之,obatoclax仍具有较高的研究价值。本课题主要关注obatoclax的合成工艺研究。前期通过验证文献已报道的制备路线,成功合成出obatoclax,并通过改进反应条件、后处理操作和纯化方法等,使得多步反应操作更为简便,产率也多有提升;后期经过多次试验,开发出一条串联Knoevenagel反应、Vilsmiere-Haack反应、Suzuki反应三个人名反应的新合成路线,成功制备出obatoclax。新路线确定后,我们还对每步反应的物料比、投料方式、纯化方式等进行了多维度的考察与优化,以确定每步反应的更优操作条件。相对文献已报道的制备方法,新合成路线有以下优点:(1)起始原料均为性质稳定的固态化合物,储存使用更为方便;(2)除与已报道路线中相同的Suzuki反应产率较低外,其它反应步骤的产率均在80%～90%范围,提高了路线的整体产率;(3)反应中虽同样使用了 POBr3这样的有毒物质,但相较于已报道路线中的使用量,已大大降低,降低了有毒物质危害的风险;(4)反应最终生成obatoclax游离形式,相较于文献中得到obatoclax的盐酸盐形式,显然减少了碱化游离的操作。目前,该制备方法正在申请专利中。