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目的:由于其组织固有特性,2型固有淋巴细胞(ILC2)的功能随组织微环境不同而改变。大量研究已经阐明了ILC2在多种炎症过程中的作用,但是它们在肝癌中的作用仍然未知。在这里,我们鉴定了肝癌微环境诱导的一群非经典ILC2,并分析研究其对肝癌微环境的影响。材料与方法:我们从肝癌患者(n=150)中收集配对的肝癌和癌旁组织以及一些外周血和门静脉血样,从肝血管瘤肝切患者(n=20)中收集正常肝脏组织。通过流式细胞术,质谱流式,免疫荧光,免疫印迹,RNA转录组测序(来自分选的肝脏ILC2)检测病人肝脏组织中的ILC2,并分析其与患者生存预后的关系。将癌基因质粒与转座酶质粒一起通过小鼠尾静脉进行水动力高压注射(HDI)来建立小鼠原位肝癌模型。通过尾静脉给肿瘤负荷的小鼠注射分离的原代ILC2或PBS。为了研究ILC2的组织驻留或循环特性,给小鼠尾静脉内注射PE染料结合的抗CD45流式抗体来实现血管内染色。通过腹腔内给予溴脱氧尿苷(Brd U),对肝脏内ILC2进行Brd U的测定来观察ILC2在体内的增殖情况。通过质粒构建、病毒感染对小鼠ILC2进行KLRG1和CXCL2基因的敲除或过表达后体外实验,进一步探讨ILC2对肝癌微环境影响的机制。结果:我们在肝癌微环境中发现了不同于癌旁和外周血中的ILC2新表型,它们下调了自身细胞表面分子KLRG1的表达,包括其经典刺激因子IL-33,IL-25和TSLP相应的受体(ST2,IL17RB和TSLPR),并且在肝癌中的比例显著高于癌旁。进一步研究发现肝癌微环境中E-cadherin水平能影响ILC2的KLRG1受体的表达,并使其获得了更强的增殖能力。我们又证实了肝癌组织中富集的KLRG1-ILC2是组织固有的,而不是来源于外周血或门静脉血中循环ILC2。在KLRG1介导的抑制信号被阻断后,这些ILC2分泌大量CXCL2和IL-13,通过将中性粒细胞募集到肿瘤部位,并上调了其精氨酸酶1水平,从而抑制了肿瘤中T淋巴细胞的增殖和活性,造成肿瘤微环境免疫抑制,促进肿瘤进展。最后,我们还发现肝癌组织中ILC2的丰度与患者的无进展生存期(PFS)呈负相关。结论:我们鉴定了由肝癌微环境诱导的非常规ILC2,能通过ILC2/CXCL2/中性粒细胞这条通路,介导肿瘤微环境中免疫抑制的形成,从而导致肝癌的进展和复发。进一步的深入研究将有助于开发以ILC2为靶点的肝癌免疫治疗新疗法。