【摘 要】
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背景:在世界范围中,乳腺癌是女性健康第一大威胁。我国第作为世界大国,乳腺癌发病率位列全球第二。阿帕替尼（Apatinib）通过血管内皮细胞生长因子受体2（Vascular Endothelial Cell Growth Factor Receptor-2,VEGFR-2）来抑制MAPK/ERK或PI3K/AKT通路信号传导,进而影响乳腺癌的生长增殖及侵袭转移。PD-L1在肿瘤细胞上通过下游信号通路
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背景:在世界范围中,乳腺癌是女性健康第一大威胁。我国第作为世界大国,乳腺癌发病率位列全球第二。阿帕替尼（Apatinib）通过血管内皮细胞生长因子受体2（Vascular Endothelial Cell Growth Factor Receptor-2,VEGFR-2）来抑制MAPK/ERK或PI3K/AKT通路信号传导,进而影响乳腺癌的生长增殖及侵袭转移。PD-L1在肿瘤细胞上通过下游信号通路抑制T细胞发挥自身免疫功能,逃避免疫监视,实现免疫逃逸,但是单药的作用效果有限且存在相应的副作用,因此探索有效的联合治疗方案对于患者的来说迫在眉睫。目的:探讨阿帕替尼与PD-L1单抗联合使用对乳腺癌细胞侵袭转移的影响及其作用机制。方法:1.通过细胞免疫组化检测乳腺癌细胞株MCF-7和MDA-MB-231的PD-L1表达情况。2.MTT实验检测单药阿帕替尼或PD-L1单抗以及两药联合使用对乳腺癌细胞的杀伤情况。3.利用侵袭实验和划痕实验检测单药组（阿帕替尼/PD-L1单抗）与联合组（阿帕替尼联合PD-L1单抗）的肿瘤细胞侵袭转移能力。4.利用流式细胞术分析单药组（阿帕替尼/PD-L1单抗）与联合组（阿帕替尼联合PD-L1单抗）的乳腺癌细胞凋亡率与周期分布情况。5.通过Western Blot实验分析单药组（阿帕替尼/PD-L1单抗）与联合组（阿帕替尼联合PD-L1单抗）的Erk、p-Erk、NF-κB及Slug蛋白表达水平。6.BALB/C裸鼠体内实验建立乳腺癌荷瘤模型,分析单药组（阿帕替尼/PD-L1单抗）与联合组（阿帕替尼联合PD-L1单抗）肿块的体积、重量及裸鼠体重情况。7.采用Kaplan-Meier Plotter在线数据库对乳腺癌中Erk、NF-κB及Slug进行生存分析。结果:1.乳腺癌细胞MCF-7的PD-L1表达呈弱阳性,MDA-MB-231细胞中PDL1表达呈强阳性。2.随着阿帕替尼和PD-L1单抗药物浓度增高,细胞存活率降低;阿帕替尼联合PD-L1单抗发挥协同效果;阿帕替尼序贯PD-L1单抗的协同效果最强,两药的联合指数CI＜1。3.阿帕替尼、PD-L1单抗药物浓度越高,细胞的凋亡率越高;与空白对照组和单药组相比,阿帕替尼联合PD-L1单抗能最大限度地促进细胞凋亡（P＜0.01）;阿帕替尼和PD-L1单抗均不影响细胞周期。4.随着阿帕替尼和PD-L1单抗药物浓度的升高,p-Erk、NF-κB、Slug的蛋白表达量发现不同程度的下降,联合组蛋白表达量显著降低（P＜0.01）。5.裸鼠体内实验中,阿帕替尼联合PD-L1单抗组的裸鼠肿块质量、体积显著小于阿帕替尼或PD-L1单抗单药组（P＜0.01）。6.在乳腺癌的在线生存分析中,随着Erk、NF-κB、Slug表达率升高,患者生存率降低（P＜0.05）。结论:1.阿帕替尼联合PD-L1单抗在体内和体外相互协同抑制乳腺癌细胞增殖并促使其凋亡且阿帕替尼序贯PD-L1抑制协同效果最强。2.阿帕替尼联合PD-L1单抗通过影响Erk/NF-κB/Slug信号通路进而抑制乳腺癌的侵袭转移。
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