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目的:英夫利西单抗是首个用于克罗恩病(Crohn’s disease,CD)治疗的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α单克隆抗体,抑制TNF-α并诱导分泌TNF-α的免疫细胞凋亡,在CD治疗中发挥重要作用。国外大型临床研究显示其疗效显著,但部分患者治疗无应答,其主要不良反应包括输液反应、感染等。近来有国外研究提示英夫利西单抗谷浓度(infliximab trough level,IFX-TL)及其抗体(antibody to infliximab,ATI)可用于预测药物疗效,但英夫利西单抗血药浓度个体差异大,价格高,疗程长,且存在不同人群的遗传学差异。因此,参照国外用药方案的中国CD患者英夫利西单抗有效浓度能否适用于我国患者,尚待研究验证。本课题旨在研究中国CD患者英夫利西单抗血药浓度、ATI及药物靶点相关基因多态性对疗效、不良反应发生的影响,探索适应中国克罗恩病患者的英夫利西单抗个体化治疗方案,提高疗效,减少副作用。方法:本研究共纳入2015年1月至2016年12月于我院行英夫利西单抗治疗CD患者209例。根据《英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案(2011年)》,用药方案为5mg/kg静脉滴注,第0、2、6周及之后每8周给药。观察中国CD患者英夫利西单抗药物疗效、不良反应。收集患者给药前EDTA抗凝血3m L,采用ELISA检测血浆IFX-TL及ATI水平,研究谷浓度与ATI之间关系及与疗效、不良反应的相关性,建立中国CD患者有效IFX-TL阈值;使用多重SNa Pshot检测患者TNF-α-238、308、857,TNFRSF1A rs767455、rs4149570,TNFRSF1B rs106162、rs1061624、rs3397及FASLG844、CASP9 93基因多态性,探讨其对疗效、不良反应发生的影响。使用SPSS 19.0进行统计学处理,计量数据比较采用t检验、方差分析或非参数检验,分类数据比较使用χ2检验或Fisher精确检验法,相关性分析采用使用Pearson或Spearman检验,有效阈值使用Med Calc 15.8绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC),药物疗效与血药浓度、ATI等因素关系分析使用多因素Logisitic回归模型。单倍型分析使用SHEsis在线软件。结果:1.患者使用英夫利西单抗后C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)显著下降(P<0.05)。联合使用硫唑嘌呤者CRP、ESR有效率显著更高(P<0.05),规律用药者疗效更佳(PESR=0.059)。联合糖皮质激素与感染发生率相关[31.6%(6/19)vs 7.4%(14/190),P=0.004]。2.中国CD患者维持期IFX-TL为1.23μg·ml-1(中位数),四分位距(interquartile,IQR):0.90(n=100)。维持期IFX-TL与△CRP正相关(r=0.350,P=0.017)。ATI水平为5.36AU·ml-1(中位数),IQR 47.68(n=104)。ATI水平随维持期IFX-TL升高而降低(P<0.001),且与治疗后CRP显著正相关(r=0.366,P<0.001)。ATI>10AU·ml-1为阳性,阳性率为32.69%(34/104)。规律用药者ATI阳性率低[30.3%(30/99)vs 80.0%(4/5),P=0.038]。3.中国CD患者维持期IFX-TL预测疗效的最佳阈值为0.72μg·ml-1(CRP≤5mg/L),特异性81.8%,敏感性70.0%,曲线下面积0.777。谷浓度<0.72μg·ml-1、ATI阳性和CRP基线异常为治疗失败的风险因素,比值比(Odds ratio,OR)分别为17.955(95%CI:3.352-96.181,P=0.001)、7.045(95%CI:1.571-31.598,P=0.011)、1.033(95%CI:0.995-1.071,P=0.088)。4.临床治疗有效者中TNF-α-238 GG型和TNFRSF1B rs1061624-rs3397的GC单体型分布频率更高。[TNF-α-238:P=0.038.TNFRSF1B rs1061624-rs3397:w2 0.442vs 0.132,P=0.028,OR=5.21(95%CI:1.08-25.01);w30 0.391 vs 0.091,P=0.048,OR=6.38(95%CI:10.83-49.35)]。结论:中国CD患者使用英夫利西单抗后CRP、ESR显著下降,维持期IFX-TL为1.23μg·ml-1(IQR:0.90),与△CRP正相关。CRP≤5mg/L时预测疗效的IFX-TL最佳阈值为0.72μg·ml-1,低于欧美人群数据(3~7μg·ml-1),与亚洲人群结果(0.6~1μg·ml-1)相似。ATI水平为5.36AU·ml-1(IQR:47.68),随IFX-TL升高而降低,且与治疗后CRP显著正相关。IFX-TL<0.72μg·ml-1、ATI阳性和CRP基线异常为治疗失败的风险因素。此外,规律用药者ATI阳性率低,疗效更佳。临床治疗有效者中TNF-α-238 GG型和TNFRSF1B rs1061624-rs3397的GC单体型分布频率更高。本课题提示中国CD患者可通过监测IFX-TL、ATI及药物基因组学,预测药物疗效,为制定个体化用药提供依据。