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目的:通过建立有效稳定的抑郁动物研究模型，探讨肉蔻五味丸的抗抑郁作用及其作用机制，为临床用药提供依据。 方法:选用雄性C57BL/6小鼠建立慢性应激(UCMS)、糖皮质激素诱导（CORT）、嗅球切除(OB)抑郁模型，建模后第二、三、五、七周采用强迫游泳(FST)、悬尾(TST)、高架迷宫(EPMT)、旷场(OFT)行为学测试方法，评价三种抑郁模型的有效性及稳定性;LC-MS/MS法检测建模不同时间段三种抑郁模型小鼠海马内5-HT等神经递质含量;实时定量PCR法检测建模第五周时小鼠海马抑郁相关基因表达水平。 雄性C57BL/6小鼠随机分为空白对照组（control）、模型组(model)、盐酸氟西汀(fluoxetine10 mg/kg)阳性药组、肉蔻五味丸低剂量(rk0.2 g/kg)组、肉蔻五味丸高剂量(rk0.5 g/kg)组，给予慢性轻度不可预见性加孤养刺激进行建模，建模同时灌胃给予小鼠药物治疗，五周后对其进行行为学检测(FST、TST、EPMT、OFT)。ELISA法检测血清CRH和ACTH含量;实时定量PCR法分析下丘脑CRH基因表达;LC-MS/MS法检测海马内5-HT等神经递质含量;WB法分析BDNF、trkb、5-HT1AR蛋白表达;实时定量PCR法检测海马及前额叶内BDNF、trkb、5-HT1AR、5-HT7R、GABAAR、GABABR等基因表达。 结果:UCMS模型组小鼠游泳和悬尾不动时间增加，旷场活动量增加，高架迷宫进入开臂时间减少，且随着时间的增加较稳定;CORT模型组小鼠游泳和悬尾不动时间的增加，且随着建模时间的增加较稳定，并在高架迷宫进入开臂时间增加，但在建模第七周，与对照无差异;OB模型组小鼠在手术后旷场活动量增加，随着时间的增加较为稳定，在高架迷宫测试中，模型小鼠进入开臂时间较对照增加，差异显著，但在第七周，两组间无差异。 肉蔻五味丸减少慢性应激导致的小鼠游泳和悬尾不动时间的增加，降低模型组进入高架中央区活动时间，逆转小鼠海马5-HT的降低以及5-HT1AR、BDNF蛋白表达的降低，抑制小鼠血清ACTH的升高。 结论:UCMS、CORT、OB三种抑郁动物模型相比较，UCMS模型更稳定，行为学和生化指标的改变更接近于临床抑郁症表征。 肉蔻五味丸低剂量具有抗抑郁作用，其机制可能是通过抑制应激导致的小鼠HPA轴兴奋，提高抑郁小鼠海马5-HT含量及BDNF、Trkb表达。