【摘 要】
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目的分析乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)逆转录酶区rtI233V变异的演变规律及其与阿德福韦酯(ADV)耐药的相关性。方法分析了9830例慢性HBV感染者血清样本中HBV rtI233V变异
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目的分析乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)逆转录酶区rtI233V变异的演变规律及其与阿德福韦酯(ADV)耐药的相关性。方法分析了9830例慢性HBV感染者血清样本中HBV rtI233V变异的检出率。选择其中2例代表性患者的动态收集血清样本,扩增HBV RT基因并克隆测序(>20个克隆/样本)以观察rtI233V变异的演变过程。构建pTriEx-HBV1.1倍野生株(WT)、3种临床变异株(rtI233V、rtN236T、rtI233V+rtN236T)和定点回复突变株(rtN236T)复制子,瞬时转染入HepG2肝癌细胞,分别加入不同浓度梯度或最高浓度的拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)作用,采用实时荧光定量PCR法检测不同药物浓度作用后细胞培养上清中HBV DNA水平,分析变异病毒复制力与表型耐药变化特点。结果9830例慢乙肝患者血清样本中共检出rtI233V位点变异28例,检出率为0.28%,其中rtI233V单独变异19例,与rtN236T等经典耐药变异联合出现9例。该变异的检出患者均有ADV治疗史,其中16例(57.1%)接受ADV单药治疗6个月以上,12例(42.9%)接受包括ADV的多药序贯联合治疗1年以上。患者1相对病毒复制力与表型耐药分析显示,rtI233V变异株的复制力与野生株接近(98.2%),rtN236T变异株则较野生株显著降低(55.4%);rtI233V+rtN236T变异株的相对病毒复制力为野生株的100.4%,表明rtI233V变异可明显恢复rtN236T变异株受损的复制力;rtN236T、rtI233V+rtN236T和rtI233V变异株对ADV的敏感性分别为野生株的1/6.82,1/5.28和1/1.57,rtN236T和rtI233V+rtN236T变异株对ADV耐药,而rtI233V变异株对ADV仍然敏感,与rtN236T联合变异对ADV耐药性的影响不大。患者2:rtI233V变异株的相对病毒复制力为野生株的102.5%;对ADV的敏感性为野生株的1/0.76。rt I233V变异株对ADV及LAM、ETV和TDF均敏感。ADV对临床变异株rtI233V+rtN236T和定点回复突变株rtN236T(lab)的抑制率相似,进一步证实rtI233V变异株对ADV耐药性影响不大。结论rtI233V位点变异与ADV应答不佳相关,但不直接降低病毒对ADV的敏感程度,可以恢复经典ADV耐药病毒株的复制力,是一种复制力补偿变异。
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