背景： 在全球范围内肺癌是危害人类健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率为3.7-103.2/10万，呈逐年上升的趋势，其中非小细胞肺癌占80％以上。据国家卫生部全国肿瘤防治研究办公室提供的治疗预测，自2000年至2005年问，我国肺癌发病人数将增加12万，男性将从2000年的26万增加到2005年的33万，女性将从2000年的12万增加到17万。国内外目趋公认肺癌的“两个笫一”，即“发病率第一”(firstinincidence)和“死亡率第一”(firstinmortality)。中国肺癌发病率及患者绝对人数均占全世界的第一位。目前，手术切除仍然是肺癌根治的主要手段，但因为原发性肺癌早期发现率低，肺癌患者一经病理诊断80％左右已属晚期(Ⅲb期或Ⅳ期)，失去手术机会。化疗及放疗近年来虽有较大发展，因其仍有局限性，远未达到理想的效果。 近年来，分子生物学和人类基因组学的发展使人们对肺癌癌变侵袭转移的分子机理，以及一些生物信号传导通路的认识得到进一步加深，并为肺癌的早期诊断和开发新的治疗方法提供了机会。“肺癌靶向治疗”就是20世纪末期医学界献给人类的一个“礼物”，其定义为：应用单克隆抗体、基因、脂质体、光动力学、同位素，反义寡核苷酸等特异性地作用于肺癌细胞细胞膜表皮生长因子受体、信号传导通路中的特定酶位点、生长因子受体，以及肺癌细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点，特异性地作用于肺癌细胞，不作用或很少作用于正常细胞，在杀死肺癌细胞的同时不杀或少杀死正常细胞，同时又降低宿主毒性反应的治疗药物或方法。以肺癌血管生成为靶点的肺癌靶向治疗措施分为血管靶向和抗血管生成两种，而血管表皮生长因子(VEGF)是肺癌血管生成过程中最重要的促血管生成因子。 VEGF是一种特异作用于内皮细胞的糖蛋白，具有促进内皮细胞增殖，增加微血管通透性、诱导血管生成等功能。目前，血管表皮生长因子作为肿瘤血管新生中具有特异性的关键性调节因子之一，得到广泛的研究。大量研究表明，在绝大多数恶性肿瘤中均呈现VEGF及其受体的高表达，从而形成旁/自分泌作用方式，促进肿瘤血管内皮细胞分裂、增殖、诱导血管新生，并直接作用于肿瘤细胞，刺激肿瘤细胞生长。VEGF甚至是某些肿瘤的独立预后指标。因此，降低晚期非小细胞肺癌患者体内VEGF水平将有效提高其缓解率。 全身热疗是继手术、化疗、放疗和生物免疫治疗后出现的又一种治疗方法，与放疗、化疗产生互补的作用，增加患者对放疗和化疗的敏感性，同时又减轻放疗和化疗的副作用，同时降低患者外周血清中VEGF的浓度，在肿瘤的综合治疗中发挥重要作用。课题于2003年7月到2004年12月运用随机对照的方法探讨全身热化疗对晚期非小细胞肺癌的临床研究。 目的： 1.探讨WBH联合化疗对晚期复治性非小细胞肺癌的近期疗效及毒副作用。 2.探讨WBH对晚期非小细胞肺癌患者血清中VEGF，Nk细胞，T淋巴细胞，B淋巴细胞，K562，Th/Ts，T+B+NK的影响。 病例与方法： 研究对象及分组 研究对象:从广州市肿瘤医院胸外科2003年7月～2004年12月问的住院患者中符合以下条件选出： (1)所有病例均为病理组织学确诊的晚期非小细胞肺癌，经过单纯化疗无效或复发的患者。(2)年龄17-75岁。(3)卡氏评分≥60分。(4)能承受高温及全身麻醉。(5)预计生存期4mo以上。(6)4周内无化疗及放射治疗史。(7)有明显的可测病灶便于评价近期疗效。(8)患者同意并签署治疗知情同意书。(9)本治疗是得到医院医学伦理委员会批准。 排除标准 (1)原发颅内肿瘤或有颅内肿瘤转移患者。(2)心血管病变：冠心病及缺血性心脏病患者；各种原因的心率失常(偶发房性，室性早搏不包括在内)；各种原因的低血压，导致MAP低于50mmHg的患者；各种继发性或特发性心肌病患者；心功能Ⅲ级以上的慢性心功能不全者。(3)脑及脑血管病患者：曾有颅内出血患者；近期颅内血栓性病变；颅内高压；脑炎患者。(4)肺功能中度以上减退。(5)肝功能不全(中度以上黄疸，肝酶学＞正常两倍以上)患者。(6)肾功能不全达尿毒症期，或明显少尿，严重水，电解质紊乱者。(7)血液系统：Hb＜90g/L；有明显出血倾向；PLT＜50×109；凝血功能障碍者。(8)新近手术创口未完全愈合患者。(9)妊娠及哺乳者。(10)其他各种原因不能耐受吸入性全身麻醉者。(11)全身衰竭者。(12)HIV抗体阳性者。(13)禁忌：装有心脏起搏器和其他电子信号类型的人造器官的患者(但有些术中放置了导管，银夹等，或行造口术，局部留有塑料或乳胶制品，如尿，粪袋等的患者，仍可加温治疗)。 分组：采用密封随机化分组的信封将病人分别纳入实验组和对照组。实验组24例，患者为全身热疗联合化疗(化疗方案为泰索帝或者泰素+卡铂)1周期后，再用同样方案化疗1周期；对照组26例，单纯化疗(化疗方案为泰索帝或诺维苯+健择)2周期。 方法 (1)两组患者在全身热疗或化疗前后1周内于清晨空腹状态下由周围静脉抽取10ml血，加入600微升肝素抗凝，其中6ml血样用于检测NK细胞，T淋巴细胞，B淋巴细胞，K562，Th/Ts；余下血样经离心(2000r/min,5min)后，汲取血浆用于检测VEGF浓度。(2)两组患者治疗3W为一个周期，完成2周期化疗后4W根据世界卫生组织(WHO)实体瘤客观指标评价标准分为完全缓解(CR)部分缓解(PR)稳定(SD)和进展(PD)，毒副反应分为0～Ⅳ度。 结果： 1.实验组患者热化疗顺利完成，不良事件为全身热疗后有3例患者出现局部烫伤其中Ⅱ度皮肤烫伤2例，Ⅲ度皮肤烫伤1例，烫伤面积不超过1％，经对症处理后痊愈。 2.实验组有效率58.3％，对照组有效率30.8％，经统计学处理，有显著性差异(X2=3.85，P＜0.05).两组患者毒副作用无统计学意义，可以耐受。3.实验组患者热疗后血清中VEGF低于热疗前，有统计学意义(p＜0.05)；NK杀伤活性，T淋巴细胞，B淋巴细胞，K562，Th/Ts，T+B+NK均较前有所提高，有统计学意义的是NK,T+B+NK,Th/Ts(p＜0.05)。 4.对照组患者化疗后血清中VEGF高于化疗前，无统计学意义(p＞0.05)；NK杀伤活性，T淋巴细胞，B淋巴细胞，K562，Th/Ts，T+B+NK均不同程度低于化疗前，有统计学意义的是K562,NK，T,B，T+B+NK(p＜0.05)。 结论： 1.全身热化疗治疗晚期NSCLC较单纯化疗有明显疗效，不增加化疗毒副作用。2.全身热疗可以降低血清中VEGF的浓度，提高患者免疫功能状态。3.化疗对血清中VEGF的浓度无影响，反而会降低患者免疫功能状态。4.全身热化疗组和单纯化疗组治疗后VEGF及免疫功能状态有明显差异。