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目的探讨晚期糖基化终末产物受体(RAGE)介导的JNK/AP-1/caspase3信号通路对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病(PD)模型小鼠可能存在的损伤作用及其作用机制。方法采用12周龄的C57BL/6雄性小鼠依据不同处理方法分为6组(均n=10):对照组;MPTP组;空载病毒阴性对照(RAGE-NC)组;目的基因阴性对照(siRNA-RAGE)组;RAGE-NC+MPTP组;siRNA-RAGE+MPTP组。携带空载siRNA的慢病毒(RAGE-NC)与携带抑制RAGE表达的目的siRNA-RAGE慢病毒经脑立体定位仪定位注射于小鼠两侧黑质,MPTP组、RAGE-NC+MPTP组以及siRNA-RAGE+MPTP组给予腹腔注射MPTP 30 mg·kg-1(每周2次×5周),对照组给予腹腔注射等量生理盐水(每周2次×5周),RAGE-NC组与siRNA-RAGE组不进行腹腔注射。利用爬杆试验检测小鼠运动协调能力,应用免疫组织荧光染色方法检测各组小鼠脑组织黑质中的TH数量的变化情况,采用Western blots法分别检测各组RAGE蛋白表达水平及其下游产物JNK、p-JNK、Bcl-2、Bax、caspase3的蛋白表达水平,以及TH蛋白表达水平。并用HPLC法检测各组小鼠纹状体多巴胺及其代谢产物二羟苯乙酸、高香草酸含量。结果1.爬杆试验中,与对照组比较,MPTP组、RAGE-NC+MPTP组小鼠爬杆掉头时间与爬杆总时间均增加,差异有统计学意义(P<0.01);siRNA-RAGE+MPTP组、RAGE-NC组小鼠爬杆掉头时间与爬杆总时间均较RAGE-NC+MPTP组时间减少,差异有统计学意义(P<0.05)。2.黑质多巴胺能神经元免疫荧光染色结果显示,与对照组比较,MPTP组、RAGENC+MPTP组小鼠中脑黑质TH阳性多巴胺能神经元计数显著减少(P<0.05);与RAGE-NC+MPTP组比较,siRNA-RAGE+MPTP组和RAGE-NC组小鼠黑质TH阳性多巴胺能神经元数量增加,差异有统计学意义(P<0.05)。RAGE-NC组和siRNA-RAGE组小鼠黑质TH阳性多巴胺能神经元数量与对照组比较无显著差异。3.Western blots结果显示,与对照组相比,MPTP组、RAGE-NC+MPTP组小鼠脑内RAGE蛋白表达量增加(P<0.001),p-JNK/JNK比值升高(P<0.001),Bcl-2/Bax比值明显降低(P<0.001),caspase3蛋白表达量增加(P<0.001),TH蛋白表达量降低(P<0.001);与RAGE-NC+MPTP组比较,siRNA-RAGE+MPTP组RAGE蛋白表达减少(P<0.01),p-JNK/JNK比值显著降低(P<0.01),而Bcl-2/Bax比值明显增高(P<0.001),caspase3蛋白表达量减少(P<0.001),TH蛋白表达量升高(P<0.05);RAGE-NC组小鼠黑质内RAGE、p-JNK/JNK、caspase3表达较RAGE-NC+MPTP组减少,而Bcl-2/Bax比值、TH蛋白表达较RAGENC+MPTP组增加,差异有统计学意义(P<0.05)。4.HPLC结果显示,与对照组比较,MPTP组、RAGE-NC+MPTP组小鼠多巴胺及其代谢产物二羟苯乙酸、高香草酸含量均显著减少(P<0.001);与RAGENC+MPTP组比较,siRNA-RAGE+MPTP组和RAGE-NC组小鼠多巴胺及其代谢产物二羟苯乙酸、高香草酸含量均增加(P<0.05),差异有统计学意义。结论RAGE通过介导JNK/AP-1/caspase3信号通路发挥对PD模型小鼠脑内多巴胺能神经元的损伤作用,其机制可能是通过诱导凋亡反应来实现的,因此,抑制RAGE的表达有潜在的神经保护作用。