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研究目的:在本课题中,我们通过化学刺激和电刺激等诱导方法,构建多种系统完善的药效学研究模型,以阴茎海绵体内压(Intracavernous pressure,ICP),动脉血压和家兔阴茎勃起长度等为主要观测指标,研究新化合物TPN171H对实验动物模型阴茎勃起功能的影响作用,并为临床上ED提供新的药物治疗方法。研究方法:(1)雄性Beagle犬随机分为阴性对照组、阳性对照组、TPN171H低剂量(0.50 mg/kg)组、TPN171H 中剂量(1.00 mg/kg)组、TPN171H 高剂量(2.00 mg/kg)组,每组6只,采用ICP检测法测定静脉给予TPN171H前后对海绵体内注射硝普钠(SNP)诱导比格犬股动脉血压、海绵体内压的影响。(2)雄性Beagle犬随机分为阴性对照组、阳性对照组、TPN171H低剂量(3.75 mg/kg)组、TPN171H 中剂量(7.50 mg/kg)组、TPN171H 高剂量(15.00 mg/kg)组,每组6只,采用ICP检测法测试十二指肠给予TPN171H前后对不同时间点电刺激海绵体神经诱导比格犬颈动脉血压、海绵体内压的影响。(3)雄性SD大鼠随机分为阴性对照组、阳性对照组、TPN171H低剂量(1.25 mg/kg)组、TPN171H 中剂量(2.50 mg/kg)组、TPN171H 高剂量(5.00 mg/kg)组,每组8只,采用ICP检测法测试十二指肠给予TPN171H前后对不同时间点电刺激海绵体神经诱导SD大鼠颈动脉血压、海绵体内压的影响。(4)雄性家兔随机分为阴性对照组,阳性对照组,TPN171H低剂量(3.00 mg/kg)组,TPN171H 中剂量(10.00 mg/kg)组,TPN171H 高剂量(30.00 mg/kg)组,SNP 单用组,阴性对照+SNP组,阳性对照+SNP组,TPN171H低剂量+SNP组,TPN171H中剂量+SNP组,TPN171H高剂量+SNP组,每组10只,采用阴茎长度测量法检测灌胃给予TPN171H前后对耳缘静脉注射SNP诱导的清醒家兔勃起功能的影响。研究结果:(1)TPN171H对SNP引起的Beagle犬海绵体压力变化的影响:Beagle犬静脉给予TPN171H后,SNP刺激所引起的ICP值、ICP相对值、ICP/BP值和ICP/BP相对值均有所增加。TPN171H低剂量(0.50 mg/kg)组、中剂量(1.00 mg/kg)组、高剂量(2.00 mg/kg)组给药后ICP值变化率分别为-3.38±4.56%、21.71±8.14%、43.52±10.03%,其中TPN171H中、高剂量组给药后ICP值变化率与阴性对照组相比具有显著性差异(P<0.01)。TPN171H低、中、高剂量组给药后ICP相对值分别为0.97±0.05、1.22±0.08、1.44±0.10,与阴性对照组ICP相对值比较,TPN171H中、高剂量组ICP相对值在给药后显著增加(P<0.01)。TPN171H低、中、高剂量组给药后ICP/BP值给药前后变化率分别为17.91±1.83%、47.32±12.16%、77.11 ± 1 5.54%,与阴性对照组比较均具有显著性差异(P<0.01)。TPN171H低、中、高剂量组给药后ICP/BP相对值分别为1.22±0.04、1.48±0.12、1.77±0.15。与阴性对照组ICP/BP相对值比较,TPN171H给药组ICP相对值均显著增加(P<0.01)。以上结果提示,给予Beagle犬TPN171H 1.00-2.00 mg/kg后,可以显著提高SNP刺激引起的ICP值、ICP相对值、ICP/BP值及ICP/BP相对值,增强Beagle犬阴茎勃起功能。(2)TPN171对电刺激诱导的Beagle犬海绵体压力变化的影响:TPN171H低剂量(3.75 mg/kg)组、中剂量(7.50 mg/kg)组、高剂量(15.00 mg/kg)组给药后 ICP峰值分别为 21.95±2.01 mmHg、24.372.76 mmHg、24.52±2.73 mmHg,相较给药前ICP值分别提升了10.29%、23.04%、24.19%。ICP相对值峰值分别为1.11±0.14、1.23 ± 0.12、1.24±0.14,相较对应时间点的阴性对照组ICP相对值分别提升13.69%、24.03%、20.57%。其中中、高剂量组与阴性对照组相比,给药后药效达峰时间点ICP相对值显著增加(P<0.01-0.05)。TPN171H低、中、高剂量组给药后ICP/BP峰值分别为0.16±0.01、0.19±0.02、0.20±0.04,相较给药前ICP/BP值分别提升了 2.59%、29.27%、33.78%%。ICP/BP 相对值峰值分别为 1.07±0.14、1.30±0.14、1.34±0.20,相较对应时间点的阴性对照组ICP/BP相对值分别提升了 7.11%、25.28%、29.54%。其中中、高剂量组与阴性对照组相比,给药后药效达峰时间点ICP/BP值和ICP/BP相对值显著增加(P<0.01-0.05)。以上结果提示,给予Beagle犬TPN171H 7.50-15.00 mg/kg后,可以显著提高电刺激勃起神经引起的ICP值、ICP相对值、ICP/BP值和ICP/BP相对值,增强Beagle犬阴茎勃起功能。(3)TPN171H对电刺激诱导的SD大鼠海绵体压力变化的影响:TPN171H低剂量(1.25 mg/kg)组、中剂量(2.50 mg/kg)组、高剂量(5.00 mg/kg)组给药后ICP峰值分别为31.65±10.39 mmHg、38.63±6.50 mmHg、48.81±8.41 mmHg,相较给药前ICP值分别提升了 18.81%、41.81%、56.64%。ICP相对值峰值分别为1.16±0.16、1.43±0.19、1.65 ± 0.45,相较阴性对照组ICP相对值峰值分别提升26.09%、55.43%、79.35%。其中中＼高剂量组与阴性对照组相比给药后各时间点ICP相对值均显著增加(P<0.05)。TPN171H低、中、高剂量组给药后ICP/BP峰值分别为0.30±0.14、0.40±0.08、0.60±0.16,相较给药前 ICP/BP 值分别提升了 25.00%、60.00%、106.90%。ICP/BP 相对值峰值分别为 1.25±0.30、1.60±0.23、2.10±0.59,相较阴性对照组ICP/BP相对值峰值分别提升了 15.74%、48.15%、94.44%。其中中＼高剂量组与阴性对照组相比,给药后部分时间点ICP/BP值和ICP/BP相对值显著增加(P<0.05)。以上结果提示,给予SD大鼠TPN171H 2.50-5.00 mg/kg后,可以显著提高电刺激勃起神经引起的海绵体峰压力ICP值、ICP相对值、ICP/BP值和ICP/BP相对值,增强SD大鼠阴茎勃起功能。(4)TPN171H对SNP诱导的清醒家兔勃起功能的影响:TPN171H低剂量+SNP组家兔阴茎勃起最大长为度6.99±1.79 mm。TPN171H中剂量+SNP组家兔阴茎勃起最大长度为7.03±1.74 mm。TPN171H高剂量+SNP组最大家兔阴茎勃起最大长度为9.19±0.96mm。与未注射SNP单用组相比,TPN171H低剂量、TPN171H中剂量和TPN171H高剂量在SNP注射30 min内不同时间点家兔阴茎勃起长度均与空白对照组有显著差异(P<0.05)。以上结果提示,给予家兔TPN171H 3.00-30.00 mg/kg后,可以显著提高家兔阴茎勃起最大长度,增强家兔阴茎勃起功能。研究结论:在本试验条件下,在SNP诱导的Beagle犬模型、电刺激海绵体神经诱导的Beagle犬、SD大鼠模型中,ICP相对值、ICP/BP值和ICP/BP相对值显著增加;在SNP诱导的清醒家兔实验模型中,阴茎勃起长度也显著增加。TPN171H在多种实验动物体内模型均表现出明显增强勃起功能的作用。